Apatinib s pembrolizumabem u dříve léčených pokročilých malignit (APPEASE)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

• Jedna z následujících pokročilých solidních malignit, která se kvalifikuje pro standardní léčbu pembrolizumabem na základě schválení FDA:

  • Lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom, který progredoval během chemoterapie na bázi platiny nebo po ní nebo do 12 měsíců po neoadjuvantní/adjuvantní léčbě na bázi platiny. Pacienti mohli dostávat jakékoli množství terapie na bázi platiny.
  • Neresekovatelné nebo metastatické MSI-H nebo dMMR solidní nádory, které progredovaly během nebo po předchozí léčbě a nemají žádné uspokojivé alternativní možnosti léčby (včetně MSI-H nebo dMMR kolorektálního karcinomu, který progredoval po léčbě fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem).
  • Recidivující lokálně pokročilý nebo metastatický adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ) exprimující PD-L1 (jak bylo stanoveno testem schváleným FDA), který progredoval při nebo po dvou nebo více systémových terapiích, včetně chemoterapie obsahující fluoropyrimidin a platinu, a pokud je to vhodné, HER2/neu cílená terapie.
• Pacienti musí mít k dispozici a být ochotni poskytnout formalínem fixovaný parafínový vzorek tkáně z archivní tkáně (pacientům, kteří nemohou poskytnout archivní tkáň, bude nabídnuta volitelná biopsie; nedostatek tkáně nebude vylučující).
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. (Pouze pro předměty fáze 2)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci po dobu alespoň 1 roku.
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1.
• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno v protokolu
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 CTCAE v4 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Pacienti musí být schopni poskytnout informovaný souhlas a být ochotni podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba a progrese onemocnění na kombinaci inhibitoru VEGF a inhibitoru imunitního kontrolního bodu. Pacienti, kteří byli léčeni monoterapií inhibitorem VEGF NEBO inhibitorem imunitního kontrolního bodu a u nichž došlo k progresi léčby, nebudou vyloučeni.

• Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  • Lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy.
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den ekvivalentu prednisonu.
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře. Subjekty s diabetem 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypotyreózou nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léky jsou způsobilé.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik (musí být dokončeno před registrací).
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou.
  • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
  • Přítomnost nehojící se rány.
  • Další klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii, včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy, psychiatrických stavů s aktivními sebevražednými myšlenkami během posledního roku; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako apatinib nebo pembrolizumab.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo detekovatelná HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
• Živá vakcína během 4 týdnů od první dávky pembrolizumabu a během testování je zakázána.
• Balíkové transfuze červených krvinek nebo terapie erytropoetinem během 14 dnů před zařazením do studie, pokud nebyla léčba erytropoetinem použita k udržení stabilního stavu po dobu alespoň 1 měsíce před zařazením.
• Paliativní radioterapie do 2 týdnů od první dávky studované léčby.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaných léků. Drobné procedury (např. umístění portu, endoskopie s intervencí) do 2 týdnů po první dávce studovaných léků jsou povoleny.
• Chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo experimentální terapie do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v4 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky popsané v protokolu s výjimkou systémových kortikosteroidů definovaných v protokolu. U zakázaných léků by před zahájením léčby mělo nastat vymývací období v délce alespoň 5 poločasů eliminace (nebo podle klinické indikace).