Apatinib con pembrolizumab en neoplasias malignas avanzadas previamente tratadas (APPEASE)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.

• Una de las siguientes neoplasias malignas sólidas avanzadas que califica para el tratamiento estándar con pembrolizumab según la aprobación de la FDA:

  • Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que ha progresado durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de los 12 meses de terapia neoadyuvante/adyuvante basada en platino. Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapia basada en platino.
  • Tumores sólidos MSI-H o dMMR irresecables o metastásicos que han progresado durante o después del tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias (incluido el cáncer colorrectal MSI-H o dMMR que ha progresado después del tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán).
  • Adenocarcinoma recurrente localmente avanzado o metastásico, gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ) que expresa PD-L1 (según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA) que ha progresado durante o después de dos o más terapias sistémicas, incluida la quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino y, si corresponde, terapia dirigida a HER2/neu.
• Los pacientes deben tener disponible y estar dispuestos a proporcionar una muestra de tejido incrustado en parafina fijado con formalina del tejido de archivo (a los pacientes que no pueden proporcionar tejido de archivo se les ofrecerá una biopsia opcional; la falta de tejido no será excluyente).
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. (Solo para sujetos de la fase 2)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante al menos 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1.
• Función adecuada del órgano como se define en el protocolo.
• Recuperación a la línea de base o Grado ≤ 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado y estar dispuestos a firmar un formulario de consentimiento aprobado que cumpla con las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo y progresión de la enfermedad con una combinación de un inhibidor de VEGF y un inhibidor del punto de control inmunitario. No se excluirá a los pacientes que hayan sido tratados y hayan progresado con un inhibidor de VEGF como agente único O un inhibidor del punto de control inmunitario.

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

  • Corticoides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados.
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de equivalente de prednisona.
  • Los esteroides como premedicación de las reacciones de hipersensibilidad.
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador según el criterio clínico del médico tratante. Los sujetos con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieren medicamentos inmunosupresores son elegibles.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (debe completarse antes del registro).
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Enfermedad no controlada, significativa intercurrente o reciente que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
  • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito.
  • Presencia de una herida que no cicatriza.
  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar, afecciones psiquiátricas con ideación suicida activa en el último año; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a apatinib o pembrolizumab.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC detectable si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Está prohibida la vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de pembrolizumab y durante el ensayo.
• Transfusiones de glóbulos rojos concentrados o terapia con eritropoyetina dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio, a menos que se haya utilizado la terapia con eritropoyetina para mantener una condición estable durante al menos 1 mes antes de la inscripción.
• Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Procedimientos menores (por ej. colocación del puerto, endoscopia con intervención) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en el protocolo con la excepción de los corticosteroides sistémicos como se define en el protocolo. Debe ocurrir un período de lavado de al menos 5 vidas medias de eliminación (o según lo indicado clínicamente) para los medicamentos prohibidos antes del inicio del tratamiento.