阿帕替尼联合派姆单抗治疗既往治疗过的晚期恶性肿瘤 (APPEASE)

纳入标准：

• 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者。

• 根据 FDA 批准，符合标准护理 pembrolizumab 治疗的以下晚期实体恶性肿瘤之一：

  • 在铂类化疗期间或之后或新辅助/辅助铂类治疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。 患者可能接受过任何数量的铂类治疗。
  • 不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤，在既往治疗期间或治疗后进展且没有令人满意的替代治疗选择（包括在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的 MSI-H 或 dMMR 结直肠癌）。
  • 复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌表达 PD-L1（由 FDA 批准的测试确定）在两种或多种全身治疗（包括含氟嘧啶和含铂的化疗）中或之后进展，如果合适，HER2/neu 靶向治疗。
• 患者必须有可用且愿意提供来自存档组织的福尔马林固定石蜡包埋组织样本（无法提供存档组织的患者将被提供可选的活组织检查；缺少组织将不被排斥）。
• 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 （仅适用于第 2 阶段受试者）
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物给药前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿检呈阳性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或至少 1 年没有月经的人。
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 120 天内使用适当的避孕方法。
• ECOG 体能状态 ≤ 1。
• 方案中定义的适当器官功能
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或 ≤ 1 CTCAE v4 级，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 患者必须能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书

排除标准：

• 以前使用 VEGF 抑制剂和免疫检查点抑制剂联合治疗和疾病进展。 不会排除接受单一药物 VEGF 抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗并取得进展的患者。

• 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外：

  • 局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇。
  • 生理剂量≤ 10 mg/天泼尼松当量的全身性皮质类固醇。
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药。
• 根据主治医师的临床判断，接受免疫刺激剂后可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制药物的 1 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
• 先前的器官移植包括同种异体造血干细胞移植。
• 需要静脉注射抗生素的活动性感染（必须在注册前完成）。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。

• 不受控制的、重大的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。
  • 任何先天性长 QT 综合征病史。
  • 存在未愈合的伤口。
  • 其他会妨碍安全参与研究的具有临床意义的疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化、过去一年内具有主动自杀意念的精神疾病；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 归因于与阿帕替尼或帕博利珠单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
• 已知的 HIV 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
• 筛查时已知乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原阳性或可检测到 HCV RNA）。
• 禁止在 pembrolizumab 首次给药后 4 周内以及在试验期间接种活疫苗。
• 在研究入组前 14 天内进行浓缩红细胞输注或促红细胞生成素治疗，除非在入组前已使用促红细胞生成素治疗维持稳定状态至少 1 个月。
• 在研究治疗的首剂给药后 2 周内接受姑息性放疗。
• 研究药物首次给药后 4 周内进行过大手术。 小程序（例如 允许在研究药物首次给药后 2 周内进行端口放置、内窥镜检查和干预）。
• 在首次接受研究治疗后 4 周内接受化疗、靶向小分子治疗或研究性治疗。
• 已知先前对研究产品或其制剂中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4 等级≥3）。
• 受试者服用方案中所述的禁用药物，但方案中定义的全身性皮质类固醇除外。 在治疗开始前，禁用药物应有至少 5 个消除半衰期（或临床指示）的清除期。