Apatinib pembrolizumabbal korábban kezelt, előrehaladott rosszindulatú daganatokban (APPEASE)

Bevételi kritériumok:

• 18 évesnél idősebb férfi vagy nő.

• A következő előrehaladott, szilárd rosszindulatú daganatok egyike, amely az FDA jóváhagyása alapján a standard pembrolizumab kezelésnek minősül:

  • Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma, amely a platina alapú kemoterápia alatt vagy azt követően, vagy a neoadjuváns/adjuváns platina alapú terápia után 12 hónapon belül előrehaladott. A betegek bármilyen mennyiségű platina alapú terápiát kaphattak.
  • Nem reszekálható vagy áttétes MSI-H vagy dMMR szolid tumorok, amelyek előrehaladtak a korábbi kezelés során vagy azt követően, és nincs kielégítő alternatív kezelési lehetőség (beleértve a fluorpirimidinnel, oxaliplatinnal és irinotekánnal végzett kezelést követően előrehaladott MSI-H vagy dMMR vastagbélrákot).
  • Ismétlődő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, gyomor- vagy gastrooesophagealis junction (GEJ) adenokarcinóma, amely PD-L1-et expresszál (az FDA által jóváhagyott teszt alapján), amely két vagy több szisztémás terápia során vagy azt követően haladt előre, beleértve a fluor-pirimidin- és platinatartalmú kemoterápiát és adott esetben HER2/neu-célzott terápia.
• A betegeknek rendelkezésre kell állniuk, és hajlandónak kell lenniük arra, hogy formalinban fixált paraffinba ágyazott szövetmintát adjanak az archív szövetből (azoknak a betegeknek, akik nem tudnak archív szövetet adni, opcionális biopsziát ajánlanak fel; a szövet hiánya nem kizáró ok).
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. (Csak a 2. fázis alanyainak)
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy legalább 1 éve nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1.
• Megfelelő szervműködés a jegyzőkönyvben meghatározottak szerint
• Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból a kiindulási állapotra vagy Grade ≤ 1 CTCAE v4 helyreállás, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
• A betegeknek képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására, és hajlandónak kell lenniük egy jóváhagyott beleegyezési űrlap aláírására, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kezelés és a betegség progressziója VEGF-inhibitor és immunkontroll-gátló kombinációjával. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiket egyetlen VEGF-inhibitorral VAGY immunkontroll-inhibitorral kezeltek, és akiknél progressziót szenvedtek.

• Az immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi használata, KIVÉVE az alábbiakat:

  • Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok.
  • Szisztémás kortikoszteroidok ≤ 10 mg/nap prednizon ekvivalens fiziológiás dózisban.
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként.
• Aktív autoimmun betegség, amely a kezelőorvos klinikai megítélése szerint immunstimuláló szer alkalmazása esetén romolhat. Az 1-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypothyreosisban vagy pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő alanyok támogathatók, akik nem igényelnek immunszuppresszív gyógyszereket.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációt.
• Intravénás antibiotikumot igénylő aktív fertőzés (regisztráció előtt kell kitölteni).
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején.

• Kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) az első adag beadása előtt 6 hónapon belül.
  • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében.
  • Nem gyógyuló seb jelenléte.
  • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist, az elmúlt egy évben aktív öngyilkossági gondolatokkal járó pszichiátriai állapotokat; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Allergiás reakciók, amelyek az apatinibhez vagy a pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
• Ismert, hogy az anamnézisben pozitív HIV-teszt vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma szerepel.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés ismert anamnézisében a szűréskor (pozitív HBV felületi antigén vagy kimutatható HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
• Élő vakcina beadása a pembrolizumab első adagját követő 4 héten belül és a próba alatt tilos.
• Vörösvérsejt-transzfúzió vagy eritropoetin-terápia a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül, kivéve, ha eritropoetin-terápiát alkalmaztak a stabil állapot fenntartására a felvétel előtt legalább 1 hónapon keresztül.
• Palliatív sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül.
• Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül. Kisebb eljárások (pl. port elhelyezés, endoszkópia beavatkozással) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 2 héten belül megengedett.
• Kemoterápia, célzott kismolekulás terápia vagy vizsgálati terápia a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v4 Grade ≥ 3).
• A protokollban leírt tiltott gyógyszereket szedő alanyok, kivéve a protokollban meghatározott szisztémás kortikoszteroidokat. A tiltott gyógyszerek esetében a kezelés megkezdése előtt legalább 5 eliminációs felezési időt (vagy klinikailag indokoltnak megfelelően) kell kimosni.