Апатиниб с пембролизумабом при ранее леченных запущенных злокачественных опухолях (APPEASE)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.

• Одно из следующих запущенных солидных злокачественных новообразований, которое соответствует стандарту лечения пембролизумабом в соответствии с одобрением FDA:

  • Местно-распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома, которая прогрессировала во время или после химиотерапии на основе платины или в течение 12 месяцев после неоадъювантной/адъювантной терапии на основе платины. Пациенты могли получать любое количество терапии на основе платины.
  • Нерезектабельные или метастатические солидные опухоли MSI-H или dMMR, которые прогрессировали во время или после предшествующего лечения и не имеют удовлетворительных альтернативных вариантов лечения (включая колоректальный рак MSI-H или dMMR, который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом).
  • Рецидивирующая местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения (GEJ), экспрессирующая PD-L1 (как определено с помощью одобренного FDA теста), которая прогрессировала на фоне или после двух или более системных терапий, включая химиотерапию, содержащую фторпиримидин и платину, и, при необходимости HER2/neu-таргетная терапия.
• Пациенты должны иметь в наличии и быть готовы предоставить фиксированный формалином залитый в парафин образец ткани из архивной ткани (пациентам, которые не могут предоставить архивную ткань, будет предложена дополнительная биопсия; отсутствие ткани не является исключением).
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. (Только для субъектов фазы 2)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Статус производительности ECOG ≤ 1.
• Адекватная функция органа, как определено в протоколе
• Восстановление до исходного уровня или степени ≤ 1 CTCAE v4 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Пациенты должны иметь возможность дать информированное согласие и быть готовыми подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение и прогрессирование заболевания комбинацией ингибитора VEGF и ингибитора иммунных контрольных точек. Пациенты, которые лечились одним препаратом, ингибитором VEGF ИЛИ ингибитором иммунных контрольных точек, не будут исключены.

• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды.
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день в пересчете на преднизолон.
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства по клиническому заключению лечащего врача. Субъекты с диабетом 1 типа, витилиго, псориазом, гипотиреозом или гипертиреозом, не нуждающиеся в иммунодепрессантах, имеют право на участие.
• Предшествующая трансплантация органов, включая трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков (необходимо пройти до регистрации).
• Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводилось адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и состояние стабильно в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• Неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы.
  • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
  • Наличие незаживающей раны.
  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз, психические состояния с активными суицидальными мыслями в течение последнего года; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу апатинибу или пембролизумабу.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Известный анамнез инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге (положительный поверхностный антиген ВГВ или определяемая РНК ВГС, если скрининговый тест на антитела к ВГС положительный).
• Живая вакцина в течение 4 недель после первой дозы пембролизумаба и во время испытаний запрещена.
• Переливание эритроцитарной массы или терапия эритропоэтином в течение 14 дней до включения в исследование, за исключением случаев, когда терапия эритропоэтином использовалась для поддержания стабильного состояния в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование.
• Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемых препаратов. Незначительные процедуры (например, установка порта, эндоскопия с вмешательством) в течение 2 недель после первой дозы исследуемых препаратов разрешены.
• Химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или экспериментальная терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4 Grade ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в протоколе, за исключением системных кортикостероидов, как определено в протоколе. Для запрещенных препаратов до начала лечения должен пройти период вымывания, составляющий не менее 5 периодов полувыведения (или по клиническим показаниям).