Apatynib z pembrolizumabem we wcześniej leczonych zaawansowanych nowotworach złośliwych (APPEASE)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.

• Jeden z następujących zaawansowanych nowotworów litych, który kwalifikuje się do standardowego leczenia pembrolizumabem zgodnie z zatwierdzeniem FDA:

  • Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny, który uległ progresji podczas lub po chemioterapii opartej na platynie lub w ciągu 12 miesięcy neoadiuwantowej/adiuwantowej terapii opartej na platynie. Pacjenci mogli otrzymać dowolną ilość terapii opartej na platynie.
  • Nieresekcyjne lub przerzutowe guzy lite MSI-H lub dMMR, które uległy progresji w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu i nie mają zadowalających alternatywnych opcji leczenia (w tym rak jelita grubego MSI-H lub dMMR, w którym doszło do progresji po leczeniu fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irynotekanem).
  • Nawracający miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) wykazujący ekspresję PD-L1 (określony testem zatwierdzonym przez FDA), u którego wystąpiła progresja podczas lub po zastosowaniu co najmniej dwóch terapii ogólnoustrojowych, w tym chemioterapii zawierającej fluoropirymidynę i platynę oraz, jeśli to właściwe, terapię ukierunkowaną na HER2/neu.
• Pacjenci muszą dysponować i być chętni do dostarczenia próbki tkanki utrwalonej w parafinie utrwalonej w formalinie z tkanki archiwalnej (pacjentom, którzy nie mogą dostarczyć tkanki archiwalnej, zostanie zaproponowana opcjonalna biopsja; brak tkanki nie będzie wykluczał).
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. (Tylko dla uczestników fazy 2)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez co najmniej 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.
• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z protokołem
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v4 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Pacjenci muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę i być gotowi do podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie i progresja choroby na kombinacji inhibitora VEGF i inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego. Pacjenci, którzy byli leczeni pojedynczym inhibitorem VEGF LUB inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego i u których wystąpiła progresja, nie zostaną wykluczeni.

• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

  • Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy.
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę równoważnika prednizonu.
  • Sterydy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, zgodnie z kliniczną oceną lekarza prowadzącego. Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu 1, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy, które nie wymagają leków immunosupresyjnych.
• Wcześniejszy przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków (należy uzupełnić przed rejestracją).
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
  • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT.
  • Obecność niegojącej się rany.
  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu, w tym zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, stany psychiczne z aktywnymi myślami samobójczymi w ciągu ostatniego roku; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku i, w ocenie badacza, uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do apatynibu lub pembrolizumabu.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub wykrywalne RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny).
• Żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki pembrolizumabu i podczas próby jest zabroniona.
• Transfuzje koncentratu krwinek czerwonych lub terapia erytropoetyną w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, chyba że terapia erytropoetyną była stosowana w celu utrzymania stabilnego stanu przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem.
• Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanych leków. Drobne procedury (np. umieszczenie portu, endoskopia z interwencją) w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanych leków są dozwolone.
• Chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub terapia eksperymentalna w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4).
• Pacjenci przyjmujący zabronione leki zgodnie z opisem w protokole, z wyjątkiem ogólnoustrojowych kortykosteroidów zgodnie z definicją w protokole. W przypadku leków zabronionych przed rozpoczęciem leczenia powinien wystąpić okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji (lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi).