Apatinibe com pembrolizumabe em neoplasias avançadas previamente tratadas (APPEASE)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.

• Uma das seguintes malignidades sólidas avançadas que se qualificam para o tratamento padrão de tratamento com pembrolizumabe pela aprovação da FDA:

  • Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina ou dentro de 12 meses de terapia neoadjuvante/adjuvante à base de platina. Os pacientes podem ter recebido qualquer quantidade de terapia à base de platina.
  • Tumores sólidos irressecáveis ​​ou metastáticos MSI-H ou dMMR que progrediram durante ou após tratamento anterior e não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias (incluindo câncer colorretal MSI-H ou dMMR que progrediu após tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano).
  • Adenocarcinoma recorrente localmente avançado ou metastático, gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ) expressando PD-L1 (conforme determinado por um teste aprovado pela FDA) que progrediu durante ou após duas ou mais terapias sistêmicas, incluindo quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina e, se apropriado, terapia HER2/neu-alvo.
• Os pacientes devem ter disponível e estar dispostos a fornecer amostras de tecido embebidas em parafina fixadas em formalina de tecido de arquivo (os pacientes que não puderem fornecer tecido de arquivo receberão uma biópsia opcional; a falta de tecido não será excludente).
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. (Apenas para assuntos da Fase 2)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de urina for positivo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por pelo menos 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1.
• Função adequada do órgão, conforme definido no protocolo
• Recuperação da linha de base ou Grau ≤ 1 CTCAE v4 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado e estar dispostos a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio e progressão da doença em uma combinação de um inibidor de VEGF e um inibidor de checkpoint imunológico. Os pacientes que foram tratados e progrediram com um único agente inibidor de VEGF OU um inibidor de checkpoint imunológico não serão excluídos.

• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte:

  • Corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios.
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona equivalente.
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade.
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante de acordo com o julgamento clínico do médico. Indivíduos com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, hipotireoidismo ou hipertireoidismo que não requerem medicamentos imunossupressores são elegíveis.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (deve ser preenchido antes do registro).
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito.
  • Presença de uma ferida que não cicatriza.
  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar, condições psiquiátricas com ideação suicida ativa no último ano; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao apatinibe ou pembrolizumabe.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou HCV RNA detectável se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
• A vacina viva dentro de 4 semanas após a primeira dose de pembrolizumabe e durante o teste é proibida.
• Transfusões de concentrado de hemácias ou terapia com eritropoetina dentro de 14 dias antes da inclusão no estudo, a menos que a terapia com eritropoietina tenha sido usada para manter uma condição estável por pelo menos 1 mês antes da inclusão.
• Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose dos medicamentos do estudo. Procedimentos menores (ex. colocação de porta, endoscopia com intervenção) dentro de 2 semanas da primeira dose dos medicamentos do estudo são permitidos.
• Quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4 Grau ≥ 3).
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos, conforme descrito no protocolo, com exceção de corticosteróides sistêmicos, conforme definido no protocolo. Um período de washout de pelo menos 5 meias-vidas de eliminação (ou conforme clinicamente indicado) deve ocorrer para medicamentos proibidos antes do início do tratamento.