TAK-659 a paklitaxel v léčbě pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Všichni pacienti mají pokročilou malignitu (vysoký stupeň epiteliálního karcinomu vaječníků nebo karcinom s mutací K-RAS), buď refrakterní na standardní léčbu, nebo pro kterou není dostupná žádná účinná standardní terapie
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 a očekávaná délka života delší než 3 měsíce a/nebo jiný výkonnostní stav 0 až 1

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, dohodněte se na současném praktikování 1 vysoce účinné metody antikoncepce a jedné další účinné (bariérové) metody současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 180 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného léku, nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul (počet červených krvinek [RBC] a transfuze krevních destiček povolena >= 14 dní před hodnocením)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (transfuze červených krvinek a krevních destiček povolena >= 14 dní před vyšetřením)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferázy alanin (ALT) a aspartát (AST) =< 2,5 x ULN nebo =< 5 x ULN, pokud jsou metastázy v játrech
• Sérový kreatinin =< 1 x ULN a clearance kreatinu >= 60 ml/min buď podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin), pokud je sérový kreatinin abnormální
• Lipáza = < 1,5 x ULN bez klinických příznaků naznačujících pankreatitidu nebo cholecystitidu
• Amyláza = < 1,5 x ULN bez klinických příznaků naznačujících pankreatitidu nebo cholecystitidu
• Krevní tlak =< stupeň 1 (hypertenzní pacienti jsou povoleni, pokud je jejich krevní tlak regulován na =< stupeň 1 hypertenzními léky a glykosylovaný hemoglobin je =< 6,5 %)
• Obnoveno (=< stupeň toxicity 1) z reverzibilních účinků předchozí protinádorové léčby
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Pacienti mohou dostávat paliativní radiační terapii bezprostředně před nebo během léčby, pokud radiační terapie není aplikována do jediné cílové léze
• Pacienti musí být schopni užívat perorální léky bez anamnézy malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění nebo stavů, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci studovaných látek
• Pacienti mají předchozí terapii taxanem
• Pacienti souhlasí s poskytnutím archivního tkáňového bloku nebo 10 parafínových sklíček fixovaných ve formalínu (FFPE) pro použití ve farmakodynamických korelačních studiích

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV) nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky do 6 měsíců před zápisem do studia
• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy
• Známá přecitlivělost (např. anafylaktické a anafylaktoidní reakce) na jakýkoli konkrétní kombinovaný lék bude mít za následek, že pacient nebude způsobilý pro zařazení do této konkrétní kohorty
• Léky vyvolaná pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu steroidy; anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacientky, které kojící a kojící, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou, které by podle názoru výzkumníka mohlo způsobit, že pacient nebude pro tuto studii vhodný
• Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
• Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C
• Jakákoli léčba specifická pro systémovou kontrolu nádoru během 3 týdnů před zahájením podávání studovaných léků; nebo do 2 týdnů, pokud byly cytotoxické látky podávány týdně (do 6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C), nebo do 5 poločasů u cílených látek s poločasy a farmakodynamickými účinky trvajícími méně než 4 dny (to zahrnuje, ale není omezeno na erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib a další podobná činidla) nebo selhání zotavení z toxických účinků jakékoli terapie před léčbou studovaným léčivem

• Jakékoli klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné onemocnění srdce (uvedené níže), aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii . Pacienti s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění jsou vyloučeni:

  • Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie
  • Současné nebo anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Důkaz současných, nekontrolovaných kardiovaskulárních stavů včetně srdečních arytmií, anginy pectoris, plicní hypertenze nebo elektrokardiografických důkazů akutní ischémie nebo abnormalit aktivního převodního systému
  • Fridericia korigovaný QT interval (QTcF) > 450 milisekund (ms) (muži) nebo > 475 ms (ženy) na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) během období screeningu
  • Abnormality na 12svodovém EKG včetně, ale bez omezení, změn rytmu a intervalů, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné

• Použití nebo konzumace některé z následujících látek:

  • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou inhibitory P-glykoproteinu (gp) a/nebo silné reverzibilní inhibitory CYP3A během 5násobku poločasu inhibitoru (pokud je znám rozumný odhad poločasu), nebo do 7 dnů (pokud přiměřený odhad poločasu není znám), před první dávkou studovaného léku. Obecně platí, že použití těchto látek není během studie povoleno s výjimkou případů, kdy je třeba zvládnout nežádoucí příhodu (AE).
  • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory mechanismu CYP3A nebo silnými induktory CYP3A a/nebo induktory P-gp během 7 dnů nebo během 5násobku poločasu inhibitoru nebo induktoru (podle toho, co je delší), před první dávkou studovaného léku. Obecně platí, že použití těchto látek není během studie povoleno, s výjimkou případů, kdy je nutné AE zvládnout
  • Jídlo nebo nápoje obsahující grapefruity do 5 dnů před první dávkou studovaného léku. Upozorňujeme, že během studie nejsou povoleny potraviny a nápoje obsahující grapefruity
• Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a bez úplného zotavení z jakýchkoli komplikací po operaci
• Systémová infekce vyžadující parenterální antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce (bakteriální, plísňová nebo virová) během 21 dnů před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří jsou ve značném riziku rozvoje infekce, mohou dostávat profylaxi ve studii studijní léčby podle uvážení zkoušejícího
• Aktivní sekundární malignita, která vyžaduje léčbu. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci a jsou považováni za prosté onemocnění v době vstupu do studie
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI procedura, která by mohla narušit perorální absorpci nebo toleranci TAK-659, včetně potíží s polykáním tablet nebo průjmu > 1. stupně navzdory podpůrné léčbě. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zařazením do studie
• Pacienti s klinickým krvácením, aktivním žaludečním nebo duodenálním vředem
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) je menší než 50 % při echokardiografii (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo je QTc delší než 450 milisekund (ms) u mužů a větší než 475 ms u žen při screeningu
• Léčba vysokými dávkami kortikosteroidů pro protinádorové účely během 14 dnů před první dávkou TAK-659; je povolena denní dávka ekvivalentní 10 mg perorálního prednisonu nebo méně. Kortikosteroidy pro topické použití nebo v nosním spreji nebo inhalátorech nebo pro premedikaci paklitaxelu jsou povoleny
• Nedostatek vhodného žilního přístupu pro odběr krve požadovaný studií
• Oftalmologické onemocnění 1. nebo vyššího stupně