TAK-659 i paklitaksel w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy pacjenci mają zaawansowany nowotwór złośliwy (nabłonkowy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości lub rak z mutacją K-RAS), oporny na standardową terapię lub dla którego nie jest dostępna skuteczna standardowa terapia
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 i oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy i/lub inny stan sprawności od 0 do 1

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i jedną dodatkową skuteczną (barierową) metodę od momentu podpisania świadomej zgody przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem)
  • Zobowiązują się nie oddawać komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania ani 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (liczba krwinek czerwonych [RBC] i transfuzja płytek krwi są dozwolone >= 14 dni przed oceną)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (dozwolona transfuzja krwinek czerwonych i płytek krwi >= 14 dni przed oceną)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferazy alanina (ALT) i asparaginian (AspAT) =< 2,5 x GGN lub =< 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1 x GGN i klirens kreatyny >= 60 ml/min, oszacowane za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny), jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest nieprawidłowe
• Lipaza =< 1,5 x GGN bez objawów klinicznych sugerujących zapalenie trzustki lub zapalenie pęcherzyka żółciowego
• Amylaza =< 1,5 x GGN bez objawów klinicznych sugerujących zapalenie trzustki lub zapalenie pęcherzyka żółciowego
• Ciśnienie krwi =< stopnia 1 (pacjenci z nadciśnieniem tętniczym są dopuszczeni, jeśli ich ciśnienie krwi jest kontrolowane do =< stopnia 1 za pomocą leków nadciśnieniowych, a hemoglobina glikozylowana wynosi =< 6,5%)
• Wyzdrowienie (=< stopień toksyczności 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Pacjenci mogą otrzymać radioterapię paliatywną bezpośrednio przed lub w trakcie leczenia, jeśli radioterapia nie dotyczy wyłącznie zmian docelowych
• Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustne bez zaburzeń wchłaniania w wywiadzie lub innych przewlekłych chorób przewodu pokarmowego lub stanów, które mogą utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie badanych środków
• Pacjenci mają wcześniejszą terapię taksanem
• Pacjenci zgadzają się dostarczyć archiwalny bloczek tkanki lub 10 utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) preparatów parafinowych do wykorzystania w badaniach korelacyjnych farmakodynamiki

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podawania antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna, udar lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed zapisem na studia
• Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych
• Znana nadwrażliwość (np. reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne) na jakąkolwiek konkretną kombinację leków spowoduje, że pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tej konkretnej kohorty
• Historia polekowego zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami; historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem, która zdaniem badacza może sprawić, że pacjent nie będzie się kwalifikował do tego badania
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni
• Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
• Jakiekolwiek leczenie specyficzne dla ogólnoustrojowej kontroli guza w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanych leków; lub w ciągu 2 tygodni, jeśli środki cytotoksyczne były podawane co tydzień (w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) lub w ciągu 5 okresów półtrwania w przypadku leków celowanych, których okres półtrwania i działanie farmakodynamiczne trwają krócej niż 4 dni (co obejmuje między innymi erlotynib, sorafenib, sunitynib, bortezomib i inne podobne leki) lub brak poprawy po toksycznych skutkach jakiejkolwiek terapii przed leczeniem badanym lekiem

• Wszelkie istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, znane upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca (określona poniżej), czynna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który mógłby zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu . Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych są wykluczeni:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Obecna lub przebyta niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Dowody na obecne, niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym zaburzenia rytmu serca, dusznicę bolesną, nadciśnienie płucne lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego
  • Skorygowany przez Fridericię odstęp QT (QTcF) > 450 milisekund (ms) (mężczyźni) lub > 475 ms (kobiety) na 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG) w okresie przesiewowym
  • Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, w tym między innymi zmiany rytmu i odstępów, które w opinii badacza są uważane za istotne klinicznie

• Używanie lub spożywanie którejkolwiek z następujących substancji:

  • Leki lub suplementy, o których wiadomo, że są inhibitorami P-glikoproteiny (gp) i (lub) silnymi odwracalnymi inhibitorami CYP3A w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora (jeśli znany jest rozsądny szacunek okresu półtrwania) lub w ciągu 7 dni (jeśli rozsądnie oszacowany okres półtrwania nie jest znany) przed pierwszą dawką badanego leku. Ogólnie rzecz biorąc, stosowanie tych środków jest niedozwolone podczas badania, z wyjątkiem przypadków, w których konieczne jest opanowanie zdarzenia niepożądanego (AE).
  • Leki lub suplementy, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami opartymi na mechanizmie CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A i/lub induktorami P-gp w ciągu 7 dni lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora lub induktora (w zależności od tego, który okres jest dłuższy), przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnie rzecz biorąc, stosowanie tych środków jest niedozwolone podczas badania, z wyjątkiem przypadków, w których konieczne jest opanowanie zdarzenia niepożądanego
  • Jedzenie lub napoje zawierające grejpfruta w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Należy pamiętać, że jedzenie i napoje zawierające grejpfruta są zabronione podczas badania
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i brak pełnego powrotu do zdrowia po jakichkolwiek powikłaniach po operacji
• Zakażenie ogólnoustrojowe wymagające antybiotykoterapii pozajelitowej lub inne poważne zakażenie (bakteryjne, grzybicze lub wirusowe) w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci, u których występuje znaczne ryzyko rozwoju zakażenia, mogą otrzymać profilaktykę w ramach badania badanego leku według uznania badacza
• Aktywny wtórny nowotwór wymagający leczenia. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję i są uznawani za wolnych od choroby w momencie włączenia do badania
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa (GI) lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać doustne wchłanianie lub tolerancję TAK-659, w tym trudności w połykaniu tabletek lub biegunka > 1. stopnia pomimo leczenia wspomagającego. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjenci z klinicznymi krwawieniami, czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy
• Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza niż 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA) lub odstęp QTc jest większy niż 450 milisekund (ms) dla mężczyzn i większy niż 475 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego
• Leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach w celach przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki TAK-659; dobowa dawka równoważna 10 mg doustnego prednizonu lub mniejsza jest dozwolona. Kortykosteroidy do stosowania miejscowego lub w aerozolu do nosa lub w inhalatorach lub do premedykacji paklitakselem są dozwolone
• Brak odpowiedniego dostępu żylnego do wymaganego badania pobrania krwi
• Choroba okulistyczna stopnia 1 lub wyższego