TAK-659 和紫杉醇治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 所有患者均患有晚期恶性肿瘤（高级别上皮性卵巢癌或携带 K-RAS 突变的癌症），标准疗法难以治愈或没有有效的标准疗法
• 患者必须患有可测量或可评估的疾病，如实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 所定义
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 至 1 和预期寿命超过 3 个月和/或其他表现状态 0 至 1

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 180 天，同时采用 1 种高效避孕方法和一种额外有效（屏障）方法，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是符合受试者的首选和通常的生活方式。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不能一起使用）
  • 同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 180 天不捐献卵子 (ova)

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管结扎术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 180 天内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
  • 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 180 天内不捐献精子
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/uL
• 血小板计数 >= 100,000/uL（红细胞计数 [RBC] 和血小板输注允许 >= 评估前 14 天）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（红细胞和血小板输注允许 >= 评估前 14 天）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常范围上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 =< 3.0 mg/dL）
• 转氨酶丙氨酸 (ALT) 和天冬氨酸 (AST) =< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN（如果发生肝转移）
• 血清肌酐 =< 1 x ULN 和肌酸清除率 >= 60 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 方程估计或如果血清肌酐异常则根据尿液收集（12 或 24 小时）
• 脂肪酶 =< 1.5 x ULN，没有提示胰腺炎或胆囊炎的临床症状
• 淀粉酶 =< 1.5 x ULN，没有提示胰腺炎或胆囊炎的临床症状
• 血压 =< 1 级（如果高血压患者的血压通过降压药控制在 =< 1 级且糖化血红蛋白 =< 6.5%，则允许使用）
• 从先前抗癌治疗的可逆作用中恢复（=< 1 级毒性）
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理
• 如果放疗未针对唯一的靶病灶，则患者可能会在治疗前或治疗期间立即接受姑息性放疗
• 患者必须能够口服药物，没有吸收不良或其他慢性胃肠道疾病的病史，或可能妨碍依从性和/或吸收研究药物的情况
• 患者之前接受过紫杉烷类药物治疗
• 患者同意提供存档组织块或 10 张福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 玻片石蜡用于药效学相关研究

排除标准：

• 无法控制的并发疾病，包括但不限于需要静脉注射抗生素的持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级），或心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作病史入学前 6 个月内
• 活动性脑转移或软脑膜转移
• 已知对任何特定组合药物的超敏反应（例如，过敏反应和类过敏反应）将导致患者不符合纳入该特定队列的资格
• 需要用类固醇治疗的药物性肺炎病史；特发性肺纤维化病史、机化性肺炎或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验阳性或首次研究药物给药前第 1 天尿妊娠试验阳性
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 研究者认为与癌症无关的危及生命的疾病可能使患者不适合本研究
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
• 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染
• 在研究药物开始前 3 周内进行任何针对全身性肿瘤控制的治疗；或如果每周给予细胞毒性药物则在 2 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 在 6 周内），或对于半衰期和药效学作用持续少于 4 天的靶向药物在 5 个半衰期内（包括但不限于厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、硼替佐米和其他类似药物），或在研究药物治疗之前未能从任何治疗的毒性作用中恢复

• 任何具有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、已知的心脏功能受损或具有临床意义的心脏病（如下所述）、活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病、活动性感染或任何其他可能影响患者参与研究的情况. 患有以下任何一种心血管疾病的患者被排除在外：

  • 开始研究药物前 6 个月内发生急性心肌梗死
  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭的当前或病史
  • 当前不受控制的心血管疾病的证据，包括心律失常、心绞痛、肺动脉高压，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据
  • 筛选期间 12 导联心电图 (ECG) 的 Fridericia 校正 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒 (msec)（男性）或 > 475 毫秒（女性）
  • 12 导联心电图异常，包括但不限于研究者认为具有临床意义的节律和间隔变化

• 使用或消耗以下任何物质：

  • 已知为 P-糖蛋白 (gp) 抑制剂和/或 CYP3A 强可逆抑制剂的药物或补充剂在抑制剂半衰期的 5 倍内（如果已知合理的半衰期估计），或在 7 天内（如果一个合理的半衰期估计是未知的），在第一剂研究药物之前。 一般来说，在研究期间不允许使用这些药物，除非必须处理不良事件 (AE)
  • 已知为强 CYP3A 机制抑制剂或强 CYP3A 诱导剂和/或 P-gp 诱导剂的药物或补充剂在首次给药前 7 天内，或抑制剂或诱导剂半衰期的 5 倍（以较长者为准）研究药物。 一般来说，在研究期间不允许使用这些药物，除非必须管理 AE
  • 在研究药物首次给药前 5 天内进食含有葡萄柚的食物或饮料。 请注意，在研究期间不允许含有葡萄柚的食物和饮料
• 在研究药物首次给药前 14 天内进行过大手术，并且未从手术并发症中完全恢复
• 研究药物首次给药前 21 天内出现需要肠外抗生素治疗的全身感染或其他严重感染（细菌、真菌或病毒）。 根据研究者的判断，有很大感染风险的患者可以在研究治疗的研究中接受预防
• 需要治疗的活动性继发性恶性肿瘤。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果接受了完全切除术并且在进入研究时被认为无病，则不会被排除在外
• 已知的胃肠道 (GI) 疾病或 GI 手术可能会干扰 TAK-659 的口服吸收或耐受性，包括难以吞咽药片或腹泻 > 1 级，尽管支持治疗。 入组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史
• 临床出血、活动性胃或十二指肠溃疡患者
• 2 级或更高级别的周围神经病变
• 超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描时左心室射血分数 (LVEF) 小于 50%，或者筛选时男性 QTc 大于 450 毫秒 (msec)，女性大于 475 毫秒
• 在首次服用 TAK-659 前 14 天内使用高剂量皮质类固醇进行抗癌治疗；允许每日剂量相当于 10 mg 口服泼尼松或更少。 允许局部使用或用于鼻喷雾剂或吸入剂的皮质类固醇，或用于紫杉醇的术前用药
• 研究所需的血液采样缺乏合适的静脉通路
• 1 级或更高级别的眼科疾病