TAK-659 en Paclitaxel bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten hebben een gevorderde maligniteit (hooggradige epitheliale eierstokkanker of kanker met een K-RAS-mutatie), ofwel refractair voor standaardtherapie of waarvoor geen effectieve standaardtherapie beschikbaar is
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 1 en levensverwachting langer dan 3 maanden en/of andere prestatiestatus van 0 tot 1

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)
  • Ga ermee akkoord geen eicellen (eicellen) te doneren tijdens deze studie of 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Stem ermee in geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/uL
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL (aantal rode bloedcellen [RBC] en bloedplaatjestransfusie toegestaan ​​>= 14 dagen voor beoordeling)
• Hemoglobine >= 8 g/dL (RBC en bloedplaatjestransfusie toegestaan ​​>= 14 dagen voor beoordeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de bovengrens van het normale bereik (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine moeten hebben =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferasen alanine (ALAT) en aspartaat (AST) =< 2,5 x ULN of =< 5 x ULN bij levermetastasen
• Serumcreatinine =< 1 x ULN en creatineklaring >= 60 ml/min ofwel zoals geschat door de Cockcroft-Gault-vergelijking of gebaseerd op urineverzameling (12 of 24 uur) als serumcreatinine abnormaal is
• Lipase =< 1,5 x ULN zonder klinische symptomen die wijzen op pancreatitis of cholecystitis
• Amylase =< 1,5 x ULN zonder klinische symptomen die wijzen op pancreatitis of cholecystitis
• Bloeddruk =< graad 1 (hypertensieve patiënten zijn toegestaan ​​als hun bloeddruk onder controle is tot =< graad 1 door hypertensieve medicatie en geglycosyleerd hemoglobine is =< 6,5%)
• Hersteld (= <graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere antikankertherapie
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Patiënten kunnen direct voor of tijdens de behandeling palliatieve radiotherapie krijgen als de radiotherapie niet wordt toegediend aan de enige doellaesies
• Patiënten moeten in staat zijn om orale medicatie in te nemen zonder medische voorgeschiedenis van malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van de studiemiddelen kunnen belemmeren
• Patiënten hebben voorafgaande therapie met een taxaan
• Patiënten stemmen ermee in om archiefweefselblok of 10 in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) objectglaasjes paraffine te verstrekken voor gebruik in farmacodynamische correlatieve onderzoeken

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV), of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen
• Bekende overgevoeligheid (bijv. anafylactische en anafylactoïde reacties) voor een bepaald combinatiegeneesmiddel zal ertoe leiden dat een patiënt niet in aanmerking komt voor opname in dat specifieke cohort
• Geschiedenis van door drugs veroorzaakte pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was; voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas; geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker en die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt niet geschikt zou kunnen maken voor dit onderzoek
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief
• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie
• Elke specifieke behandeling voor systemische tumorcontrole binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen; of binnen 2 weken als cytotoxische middelen wekelijks werden gegeven (binnen 6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C), of binnen 5 halfwaardetijden voor doelgerichte middelen met halfwaardetijden en farmacodynamische effecten die minder dan 4 dagen aanhouden (inclusief maar niet beperkt tot erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib en andere soortgelijke middelen), of het niet herstellen van toxische effecten van een therapie voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

• Elke klinisch significante comorbiditeit, zoals ongecontroleerde longziekte, bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte (hieronder gespecificeerd), actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen . Patiënten met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten:

  • Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Huidige of geschiedenis van New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen
  • Bewijs van huidige, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen, angina pectoris, pulmonale hypertensie, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem
  • Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 450 milliseconden (msec) (mannen) of > 475 msec (vrouwen) op een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) tijdens de screeningperiode
  • Afwijkingen op 12-afleidingen ECG inclusief, maar niet beperkt tot, veranderingen in ritme en intervallen die, naar de mening van de onderzoeker, als klinisch significant worden beschouwd

• Gebruik of consumptie van een van de volgende stoffen:

  • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze remmers zijn van P-glycoproteïne (gp) en/of sterke reversibele remmers van CYP3A binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer (indien een redelijke schatting van de halfwaardetijd bekend is), of binnen 7 dagen (indien een redelijke schatting van de halfwaardetijd is niet bekend), vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Over het algemeen is het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet toegestaan, behalve in gevallen waarin een bijwerking (AE) moet worden behandeld
  • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze sterke op het CYP3A-mechanisme gebaseerde remmers of sterke CYP3A-inductoren en/of P-gp-inductoren zijn binnen 7 dagen, of binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer of inductor (welke van de twee het langst is), vóór de eerste dosis van studiegeneesmiddel. Over het algemeen is het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet toegestaan, behalve in gevallen waarin een AE moet worden beheerd
  • Grapefruitbevattend eten of drinken binnen 5 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Houd er rekening mee dat grapefruitbevattend voedsel en dranken tijdens het onderzoek niet zijn toegestaan
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en niet volledig hersteld van eventuele complicaties van de operatie
• Systemische infectie die parenterale antibioticatherapie vereist of een andere ernstige infectie (bacterieel, schimmel of viraal) binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die een aanzienlijk risico lopen op het ontwikkelen van een infectie kunnen profylaxe krijgen bij de studie van de onderzoeksbehandeling naar goeddunken van de onderzoeker
• Actieve secundaire maligniteit die behandeling vereist. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze volledige resectie hebben ondergaan en als ziektevrij worden beschouwd op het moment van deelname aan de studie
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van TAK-659 zou kunnen verstoren, waaronder moeite met het slikken van tabletten of diarree > graad 1 ondanks ondersteunende therapie. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten met klinische bloedingen, actieve maag- of darmzweren
• Graad 2 of hoger perifere neuropathie
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is minder dan 50% bij echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan of QTc is groter dan 450 milliseconden (msec) voor mannen en groter dan 475 msec voor vrouwen bij screening
• Behandeling met hooggedoseerde corticosteroïden voor antikankerdoeleinden binnen 14 dagen vóór de eerste dosis TAK-659; dagelijkse dosis equivalent aan 10 mg orale prednison of minder is toegestaan. Corticosteroïden voor lokaal gebruik of in neusspray of inhalatoren, of als premedicatie voor paclitaxel zijn toegestaan
• Gebrek aan geschikte veneuze toegang voor de studie-vereiste bloedafname
• Graad 1 of hoger oftalmologische aandoening