TAK-659 og Paclitaxel i behandling av pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Alle pasienter har avansert malignitet (høygradig epitelial eggstokkreft eller kreft med K-RAS-mutasjon), enten motstandsdyktig mot standardbehandling eller som ingen effektiv standardbehandling er tilgjengelig for
• Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom, som definert av Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1 og forventet levealder på mer enn 3 måneder og/eller annen ytelsesstatus på 0 til 1

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere én svært effektiv prevensjonsmetode og én ekstra effektiv (barriere)metode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder), abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen)
  • Godta å ikke donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller innen 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
• Blodplateantall >= 100 000/uL (tall røde blodlegemer [RBC] og blodplatetransfusjon tillatt >= 14 dager før vurdering)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (RBC og blodplatetransfusjon tillatt >= 14 dager før vurdering)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN) (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferaser alanin (ALT) og aspartat (AST) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1 x ULN og kreatinclearance >= 60 ml/min enten som estimert av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer) hvis serumkreatinin er unormalt
• Lipase =< 1,5 x ULN uten kliniske symptomer som tyder på pankreatitt eller kolecystitt
• Amylase =< 1,5 x ULN uten kliniske symptomer som tyder på pankreatitt eller kolecystitt
• Blodtrykk =< grad 1 (hypertensive pasienter er tillatt hvis blodtrykket deres kontrolleres til =< grad 1 av hypertensive medisiner og glykosylert hemoglobin er =< 6,5 %)
• Gjenvunnet (=< grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere kreftbehandling
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Pasienter kan få palliativ strålebehandling umiddelbart før eller under behandlingen hvis strålebehandlingen ikke leveres til de eneste mållesjonene
• Pasienter må kunne ta orale medisiner uten sykehistorie med malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller tilstander som kan hemme etterlevelse og/eller absorpsjon av studiemidlene
• Pasienter har tidligere behandling med en taxan
• Pasienter samtykker i å gi arkivvevsblokk eller 10 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass parafin for bruk i farmakodynamiske korrelative studier

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), eller historie med hjerteinfarkt, ustabil angina, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før studieopptak
• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser
• Kjent overfølsomhet (f.eks. anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner) overfor et bestemt kombinasjonslegemiddel vil føre til at en pasient ikke er kvalifisert for inkludering i den spesielle kohorten
• Anamnese med legemiddelindusert pneumonitt som krever behandling med steroider; historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)-skanning; historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft som etter etterforskerens mening kan gjøre at pasienten ikke er egnet for denne studien
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt
• Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon
• Enhver behandling spesifikk for systemisk tumorkontroll innen 3 uker før oppstart av studiemedikamentene; eller innen 2 uker hvis cellegift ble gitt ukentlig (innen 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), eller innen 5 halveringstider for målrettede midler med halveringstid og farmakodynamiske effekter som varer mindre enn 4 dager (som inkluderer, men er ikke begrenset til erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib og andre lignende midler), eller unnlatelse av å komme seg etter toksiske effekter av noen terapi før studien medikamentell behandling

• Alle klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom (spesifisert nedenfor), aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien . Pasienter med noen av følgende kardiovaskulære tilstander er ekskludert:

  • Akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Nåværende eller historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt
  • Bevis på nåværende, ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert hjertearytmier, angina, pulmonal hypertensjon eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem
  • Fridericia korrigerte QT-intervall (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (menn) eller > 475 msek (kvinner) på et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) i løpet av screeningsperioden
  • Abnormiteter på 12-avlednings-EKG inkludert, men ikke begrenset til, endringer i rytme og intervaller som, etter utforskerens oppfatning, anses å være klinisk signifikante

• Bruk eller inntak av noen av følgende stoffer:

  • Medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være hemmere av P-glykoprotein (gp) og/eller sterke reversible hemmere av CYP3A innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren (hvis et rimelig halveringstidsestimat er kjent), eller innen 7 dager (hvis et rimelig halveringstidsestimat er ukjent), før den første dosen av studiemedikamentet. Generelt er bruk av disse midlene ikke tillatt under studien unntatt i tilfeller der en uønsket hendelse (AE) må håndteres
  • Medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være sterke CYP3A-mekanismebaserte hemmere eller sterke CYP3A-induktorer og/eller P-gp-induktorer innen 7 dager, eller innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren eller induktoren (den som er lengst), før den første dosen av studiemedisin. Generelt er bruk av disse midlene ikke tillatt under studien bortsett fra i tilfeller der en AE må behandles
  • Grapefruktholdig mat eller drikke innen 5 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk at grapefruktholdig mat og drikke ikke er tillatt under studiet
• Større operasjon innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og ikke restituert fullt ut fra komplikasjoner fra operasjonen
• Systemisk infeksjon som krever parenteral antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon (bakteriell, sopp eller viral) innen 21 dager før første dose av studiemedikamentet. Pasienter som har betydelig risiko for å utvikle en infeksjon kan motta profylakse etter studiet av studiebehandlingen etter utrederens skjønn
• Aktiv sekundær malignitet som krever behandling. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått fullstendig reseksjon og anses som sykdomsfrie på tidspunktet for studiestart
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av TAK-659, inkludert problemer med å svelge tabletter eller diaré > grad 1 til tross for støttebehandling. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før studieregistrering
• Pasienter med klinisk blødning, aktivt magesår eller duodenalsår
• Grad 2 eller høyere perifer nevropati
• Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) er mindre enn 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multippel-gated acquisition (MUGA) skanning eller QTc er større enn 450 millisekunder (ms) for menn og større enn 475 msek for kvinner ved screening
• Behandling med høydose kortikosteroider for kreftformål innen 14 dager før første dose av TAK-659; daglig dose tilsvarende 10 mg oral prednison eller mindre er tillatt. Kortikosteroider for lokal bruk eller i nesespray eller inhalatorer, eller for premedisinering for paklitaksel er tillatt
• Mangel på egnet venetilgang for den studienkrevde blodprøvetakingen
• Oftalmologisk sykdom grad 1 eller høyere