TAK-659 и паклитаксел в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Все пациенты имеют прогрессирующее злокачественное новообразование (эпителиальный рак яичников высокой степени злокачественности или рак с мутацией K-RAS), либо рефрактерные к стандартной терапии, либо для которых недоступна эффективная стандартная терапия.
• Пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 и ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев и/или другой статус эффективности от 0 до 1

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и один дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстинентный синдром, прием только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)
  • Согласитесь не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (количество эритроцитов [эритроцитов] и переливание тромбоцитов разрешено >= 14 дней до оценки)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (переливание эритроцитов и тромбоцитов разрешено >= 14 дней до оценки)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть = < 3,0 мг/дл)
• Аминотрансферазы аланин (АЛТ) и аспартат (АСТ) = < 2,5 х ВГН или = < 5 х ВГН при метастазах в печень
• Креатинин сыворотки = < 1 x ULN и клиренс креатина > = 60 мл/мин либо по уравнению Кокрофта-Голта, либо по данным сбора мочи (12 или 24 часа), если уровень креатинина в сыворотке не соответствует норме.
• Липаза = < 1,5 x ULN без клинических симптомов, указывающих на панкреатит или холецистит
• Амилаза = < 1,5 x ULN без клинических симптомов, указывающих на панкреатит или холецистит
• Артериальное давление =< 1 степени (больные гипертонической болезнью допускаются, если их артериальное давление контролируется до =< 1 степени с помощью гипотензивных препаратов, а гликозилированный гемоглобин составляет =< 6,5%)
• Выздоровел (=< токсичность 1 степени) от обратимых эффектов предшествующей противоопухолевой терапии
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Пациенты могут получать паллиативную лучевую терапию непосредственно перед или во время лечения, если лучевая терапия не проводится на единственные целевые поражения.
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты без мальабсорбции или других хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе или состояний, которые могут препятствовать соблюдению режима лечения и/или всасыванию исследуемых препаратов.
• Пациенты ранее получали лечение таксаном.
• Пациенты соглашаются предоставить архивный блок тканей или 10 парафиновых предметных стекол, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), для использования в коррелятивных фармакодинамических исследованиях.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе. в течение 6 месяцев до начала обучения
• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы
• Известная гиперчувствительность (например, анафилактические и анафилактоидные реакции) к любому конкретному комбинированному лекарственному средству приведет к тому, что пациент не будет допущен к включению в эту конкретную когорту.
• Лекарственно-индуцированный пневмонит в анамнезе, требующий лечения стероидами; наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком, которое, по мнению исследователя, может сделать пациента непригодным для данного исследования.
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С
• Любое лечение, специфичное для системного контроля опухоли, в течение 3 недель до начала приема исследуемых препаратов; или в течение 2 недель, если цитотоксические агенты вводились еженедельно (в течение 6 недель для нитрозомочевины или митомицина С), или в течение 5 периодов полувыведения для таргетных агентов с периодом полувыведения и фармакодинамическими эффектами продолжительностью менее 4 дней (включая, но не ограничиваясь эрлотиниб, сорафениб, сунитиниб, бортезомиб и другие подобные препараты) или невозможность восстановления после токсических эффектов любой терапии до начала лечения исследуемым лекарственным средством.

• Любые клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, известное нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца (указанное ниже), активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании. . Исключаются пациенты с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

  • Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в настоящее время или в анамнезе
  • Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные аритмии, стенокардию, легочную гипертензию, или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
  • Скорректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или > 475 мс (женщины) на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях в период скрининга
  • Отклонения на ЭКГ в 12 отведениях, включая, помимо прочего, изменения ритма и интервалов, которые, по мнению исследователя, считаются клинически значимыми

• Использование или потребление любого из следующих веществ:

  • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются ингибиторами P-гликопротеина (gp) и/или сильными обратимыми ингибиторами CYP3A в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора (если известна разумная оценка периода полувыведения) или в течение 7 дней (если разумная оценка периода полувыведения неизвестна) до первой дозы исследуемого препарата. Как правило, использование этих агентов не допускается во время исследования, за исключением случаев, когда необходимо контролировать нежелательное явление (НЯ).
  • Лекарства или добавки, которые, как известно, являются сильными ингибиторами на основе механизма CYP3A или сильными индукторами CYP3A и/или индукторами P-gp в течение 7 дней или в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора или индуктора (в зависимости от того, что больше) перед первой дозой исследуемого препарата. Как правило, использование этих агентов во время исследования не допускается, за исключением случаев, когда необходимо контролировать НЯ.
  • Продукты или напитки, содержащие грейпфрут, в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что во время исследования запрещены продукты и напитки, содержащие грейпфруты.
• Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и отсутствие полного восстановления после каких-либо осложнений хирургического вмешательства.
• Системная инфекция, требующая парентеральной антибиотикотерапии, или другая серьезная инфекция (бактериальная, грибковая или вирусная) в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты со значительным риском развития инфекции могут получать профилактику в ходе исследования исследуемого препарата по усмотрению исследователя.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, требующее лечения. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции и считаются здоровыми на момент включения в исследование.
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут препятствовать пероральному всасыванию или переносимости TAK-659, включая трудности при глотании таблеток или диарею > 1 степени, несмотря на поддерживающую терапию. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Пациенты с клиническим кровотечением, активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки
• Периферическая невропатия 2 степени или выше
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет менее 50% при эхокардиографии (ЭХО) или сканировании с множественными стробами (MUGA) или QTc превышает 450 миллисекунд (мс) для мужчин и превышает 475 мс для женщин при скрининге.
• Лечение высокими дозами кортикостероидов в противоопухолевых целях в течение 14 дней до первой дозы ТАК-659; Разрешена суточная доза, эквивалентная 10 мг перорального преднизолона или менее. Разрешены кортикостероиды для местного применения или в виде назального спрея или ингаляторов, или для премедикации паклитаксела.
• Отсутствие подходящего венозного доступа для необходимого для исследования забора крови
• Офтальмологическое заболевание 1 степени или выше