TAK-659 e Paclitaxel no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes têm malignidade avançada (câncer de ovário epitelial de alto grau ou câncer com mutação K-RAS), refratário à terapia padrão ou para o qual não há terapia padrão eficaz disponível
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1 e expectativa de vida superior a 3 meses e/ou outro status de desempenho de 0 a 1

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)
  • Concordar em não doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [p. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (contagem de glóbulos vermelhos [RBC] e transfusão de plaquetas permitida >= 14 dias antes da avaliação)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (transfusão de hemácias e plaquetas permitida >= 14 dias antes da avaliação)
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferases alanina (ALT) e aspartato (AST) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN se metástase hepática
• Creatinina sérica =< 1 x LSN e depuração de creatina >= 60 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas) se a creatinina sérica for anormal
• Lipase = < 1,5 x LSN sem sintomas clínicos sugestivos de pancreatite ou colecistite
• Amilase = < 1,5 x LSN sem sintomas clínicos sugestivos de pancreatite ou colecistite
• Pressão arterial =< grau 1 (pacientes hipertensos são permitidos se sua pressão arterial for controlada para =< grau 1 por medicamentos hipertensivos e a hemoglobina glicosilada for =< 6,5%)
• Recuperado (=< toxicidade de grau 1) dos efeitos reversíveis da terapia anticancerígena anterior
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Os pacientes podem receber radioterapia paliativa imediatamente antes ou durante o tratamento se a radioterapia não for administrada nas únicas lesões-alvo
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicamentos orais sem histórico médico de má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica, ou condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção dos agentes do estudo
• Os pacientes têm terapia prévia com um taxano
• Os pacientes concordam em fornecer blocos de tecido de arquivo ou 10 lâminas de parafina fixadas em formol e embebidas em parafina (FFPE) para uso em estudos correlativos de farmacodinâmica

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer antibióticos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), ou história de infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas
• A hipersensibilidade conhecida (por exemplo, reações anafiláticas e anafilactóides) a qualquer medicamento de combinação específico resultará em um paciente inelegível para inclusão nessa coorte específica
• História de pneumonite induzida por drogas que requer tratamento com esteroides; história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de rastreamento; história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer que poderia, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para este estudo
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo
• Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido, ou infecção por hepatite C ativa conhecida ou suspeita
• Qualquer tratamento específico para controle de tumor sistêmico dentro de 3 semanas antes do início das drogas do estudo; ou dentro de 2 semanas se os agentes citotóxicos forem administrados semanalmente (dentro de 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C), ou dentro de 5 meias-vidas para agentes direcionados com meias-vidas e efeitos farmacodinâmicos durando menos de 4 dias (que inclui, mas não está limitado a erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib e outros agentes semelhantes) ou falha na recuperação dos efeitos tóxicos de qualquer terapia antes do tratamento medicamentoso do estudo

• Quaisquer comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa (especificada abaixo), doença ativa do sistema nervoso central (SNC), infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo . Pacientes com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares são excluídos:

  • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Atual ou histórico de insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association
  • Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo arritmias cardíacas, angina, hipertensão pulmonar ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo
  • Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 450 milissegundos (ms) (homens) ou > 475 ms (mulheres) em um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações durante o período de triagem
  • Anormalidades no ECG de 12 derivações, incluindo, entre outras, alterações no ritmo e nos intervalos que, na opinião do investigador, são consideradas clinicamente significativas

• Uso ou consumo de qualquer uma das seguintes substâncias:

  • Medicamentos ou suplementos conhecidos por serem inibidores da glicoproteína P (gp) e/ou fortes inibidores reversíveis do CYP3A dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor (se uma estimativa de meia-vida razoável for conhecida) ou dentro de 7 dias (se uma estimativa razoável de meia-vida é desconhecida), antes da primeira dose do medicamento em estudo. Em geral, o uso desses agentes não é permitido durante o estudo, exceto nos casos em que um evento adverso (EA) deve ser gerenciado
  • Medicamentos ou suplementos que são conhecidos como fortes inibidores baseados no mecanismo CYP3A ou fortes indutores CYP3A e/ou indutores P-gp dentro de 7 dias, ou dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor ou indutor (o que for mais longo), antes da primeira dose da droga do estudo. Em geral, o uso desses agentes não é permitido durante o estudo, exceto nos casos em que um EA deve ser gerenciado
  • Alimentos ou bebidas contendo toranja dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Observe que alimentos e bebidas contendo toranja não são permitidos durante o estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia
• Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia parenteral ou outra infecção grave (bacteriana, fúngica ou viral) dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes com risco substancial de desenvolver uma infecção podem receber profilaxia no estudo do tratamento do estudo, a critério do investigador
• Malignidade secundária ativa que requer tratamento. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sofrido ressecção completa e forem considerados livres de doença no momento da entrada no estudo
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção ou tolerância oral de TAK-659, incluindo dificuldade em engolir comprimidos ou diarreia > grau 1, apesar da terapia de suporte. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo
• Pacientes com sangramento clínico, úlcera gástrica ou duodenal ativa
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior
• A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) é inferior a 50% na ecocardiografia (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA) ou QTc é superior a 450 milissegundos (ms) para homens e superior a 475 ms para mulheres na triagem
• Tratamento com altas doses de corticosteroides para fins anticancerígenos dentro de 14 dias antes da primeira dose de TAK-659; dose diária equivalente a 10 mg de prednisona oral ou menos é permitida. Corticosteróides para uso tópico ou em spray nasal ou inaladores, ou para pré-medicação para paclitaxel são permitidos
• Falta de acesso venoso adequado para a coleta de sangue exigida pelo estudo
• Doença oftalmológica de grau 1 ou superior