TAK-659 och paklitaxel vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Alla patienter har framskriden malignitet (höggradig epitelial äggstockscancer eller cancer med K-RAS-mutation), antingen refraktär mot standardterapi eller för vilken ingen effektiv standardterapi är tillgänglig
• Patienter måste ha mätbar eller evaluerbar sjukdom, enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1 och förväntad livslängd på mer än 3 månader och/eller annan prestationsstatus på 0 till 1

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 1 mycket effektiv preventivmetod och ytterligare en effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när det är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans)
  • Gå med på att inte donera ägg (ägg) under den här studiens gång eller 180 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
  • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller inom 180 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/uL
• Trombocytantal >= 100 000/uL (antal röda blodkroppar [RBC] och blodplättstransfusion tillåts >= 14 dagar före bedömning)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (RBC och blodplättstransfusion tillåts >= 14 dagar före bedömning)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den övre gränsen för normalområdet (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferaser alanin (ALT) och aspartat (AST) =< 2,5 x ULN eller =< 5 x ULN om levermetastaser
• Serumkreatinin =< 1 x ULN och kreatinclearance >= 60 ml/min antingen enligt Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar) om serumkreatinin är onormalt
• Lipas =< 1,5 x ULN utan kliniska symtom som tyder på pankreatit eller kolecystit
• Amylas =< 1,5 x ULN utan kliniska symtom som tyder på pankreatit eller kolecystit
• Blodtryck =< grad 1 (hypertensiva patienter tillåts om deras blodtryck kontrolleras till =< grad 1 av hypertensiva mediciner och glykosylerat hemoglobin är =< 6,5%)
• Återhämtat (=< grad 1 toxicitet) från de reversibla effekterna av tidigare anticancerterapi
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• Patienter kan få palliativ strålbehandling omedelbart före eller under behandlingen om strålbehandlingen inte levereras till de enda målskadorna
• Patienter måste kunna ta orala mediciner utan medicinsk historia av malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller tillstånd som kan hämma överensstämmelse och/eller absorption av studiemedlen
• Patienter har tidigare behandlats med en taxan
• Patienterna går med på att tillhandahålla arkivvävnadsblock eller 10 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas paraffin för användning i farmakodynamiska korrelativa studier

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), eller historia av hjärtinfarkt, instabil angina, stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieanmälan
• Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser
• Känd överkänslighet (t.ex. anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner) mot något speciellt kombinationsläkemedel kommer att resultera i att en patient inte är berättigad att inkluderas i den specifika kohorten
• Historik av läkemedelsinducerad pneumonit som kräver behandling med steroider; historia av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest dag 1 före första dosen av studieläkemedlet
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer som enligt utredaren kan göra att patienten inte är lämplig för denna studie
• Känt humant immunbristvirus (HIV) positivt
• Känd hepatit B ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion
• All behandling som är specifik för systemisk tumörkontroll inom 3 veckor före påbörjandet av studieläkemedlen; eller inom 2 veckor om cytotoxiska medel gavs varje vecka (inom 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), eller inom 5 halveringstider för riktade medel med halveringstider och farmakodynamiska effekter som varar mindre än 4 dagar (som inkluderar men är inte begränsat till erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib och andra liknande medel), eller misslyckande att återhämta sig från toxiska effekter av någon terapi före studiens läkemedelsbehandling

• Alla kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, känd försämrad hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom (specificeras nedan), aktiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien . Patienter med något av följande kardiovaskulära tillstånd exkluderas:

  • Akut hjärtinfarkt inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjas
  • Aktuell eller historia av New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt
  • Bevis på aktuella, okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive hjärtarytmier, angina, pulmonell hypertoni eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem
  • Fridericia korrigerade QT-intervall (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (män) eller > 475 ms (kvinnor) på ett 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) under screeningsperioden
  • Avvikelser på 12-avlednings-EKG inklusive, men inte begränsat till, förändringar i rytm och intervall som, enligt utredarens uppfattning, anses vara kliniskt signifikanta

• Användning eller konsumtion av något av följande ämnen:

  • Läkemedel eller kosttillskott som är kända för att vara hämmare av P-glykoprotein (gp) och/eller starka reversibla hämmare av CYP3A inom 5 gånger halveringstiden för hämmaren (om en rimlig uppskattning av halveringstiden är känd), eller inom 7 dagar (om en rimlig uppskattning av halveringstiden är okänd), före den första dosen av studieläkemedlet. I allmänhet är användningen av dessa medel inte tillåten under studien förutom i de fall där en biverkning (AE) måste hanteras
  • Läkemedel eller kosttillskott som är kända för att vara starka CYP3A-mekanismbaserade hämmare eller starka CYP3A-inducerare och/eller P-gp-inducerare inom 7 dagar, eller inom 5 gånger halveringstiden för hämmaren eller induceraren (beroende på vilken som är längre), före den första dosen av studieläkemedlet. I allmänhet är användningen av dessa medel inte tillåten under studien förutom i de fall då en AE måste hanteras
  • Grapefruktinnehållande mat eller dryck inom 5 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Observera att grapefruktinnehållande mat och dryck inte är tillåtna under studien
• Stor operation inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och inte återhämtat sig helt från några komplikationer från operationen
• Systemisk infektion som kräver parenteral antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion (bakteriell, svamp eller viral) inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Patienter som löper stor risk att utveckla en infektion kan få profylax vid studie av studiebehandling enligt utredarens gottfinnande
• Aktiv sekundär malignitet som kräver behandling. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion och anses vara sjukdomsfria vid tidpunkten för studiestart
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av TAK-659 inklusive svårigheter att svälja tabletter eller diarré > grad 1 trots stödjande behandling. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före studieregistrering
• Patienter med klinisk blödning, aktivt mag- eller duodenalsår
• Grad 2 eller högre perifer neuropati
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) är mindre än 50 % vid ekokardiografi (ECHO) eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning eller QTc är större än 450 millisekunder (ms) för män och mer än 475 msek för kvinnor vid screening
• Behandling med högdos kortikosteroider i anticancerändamål inom 14 dagar före den första dosen av TAK-659; daglig dos motsvarande 10 mg oral prednison eller mindre är tillåten. Kortikosteroider för lokal användning eller i nässpray eller inhalatorer, eller för premedicinering av paklitaxel är tillåtna
• Brist på lämplig venös tillgång för den studien erfordrade blodprovstagningen
• Oftalmologisk sjukdom av grad 1 eller högre