TAK-659 et Paclitaxel dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Tous les patients ont une malignité avancée (cancer épithélial de l'ovaire de haut grade ou cancer porteur d'une mutation K-RAS), réfractaire au traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard efficace n'est disponible
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable, telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 et espérance de vie supérieure à 3 mois et/ou autre indice de performance de 0 à 1

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)
  • Accepter de ne pas donner d'ovules (ovules) au cours de cette étude ou 180 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
  • Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 180 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/uL
• Numération plaquettaire >= 100 000/uL (numération érythrocytaire [GR] et transfusion plaquettaire autorisée >= 14 jours avant l'évaluation)
• Hémoglobine >= 8 g/dL (transfusion de globules rouges et de plaquettes autorisée >= 14 jours avant l'évaluation)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale = < 3,0 mg/dL)
• Aminotransférases alanine (ALT) et aspartate (AST) =< 2,5 x LSN ou =< 5 x LSN si métastase hépatique
• Créatinine sérique =< 1 x LSN et clairance de la créatine >= 60 ml/min, soit comme estimé par l'équation de Cockcroft-Gault, soit sur la base de la collecte d'urine (12 ou 24 heures) si la créatinine sérique est anormale
• Lipase = < 1,5 x LSN sans symptômes cliniques suggérant une pancréatite ou une cholécystite
• Amylase = < 1,5 x LSN sans symptômes cliniques évoquant une pancréatite ou une cholécystite
• Tension artérielle =< grade 1 (les patients hypertendus sont autorisés si leur tension artérielle est contrôlée à =< grade 1 par des médicaments hypertenseurs et que l'hémoglobine glycosylée est =< 6,5 %)
• Récupéré (=< toxicité de grade 1) des effets réversibles d'un traitement anticancéreux antérieur
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Les patients peuvent recevoir une radiothérapie palliative immédiatement avant ou pendant le traitement si la radiothérapie n'est pas administrée aux seules lésions cibles
• Les patients doivent être en mesure de prendre des médicaments par voie orale sans antécédents médicaux de malabsorption ou d'autres maladies gastro-intestinales chroniques, ou de conditions pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption des agents de l'étude
• Les patients ont déjà reçu un traitement avec un taxane
• Les patients acceptent de fournir un bloc de tissu d'archives ou 10 lames de paraffine fixées au formol (FFPE) pour une utilisation dans des études corrélatives pharmacodynamiques

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques intraveineux, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV) ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées
• Une hypersensibilité connue (p. ex., réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes) à un médicament combiné particulier entraînera l'inadmissibilité d'un patient à l'inclusion dans cette cohorte particulière
• Antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse nécessitant un traitement aux stéroïdes ; antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, rendre le patient non approprié pour cette étude
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu
• Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B connu, ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C
• Tout traitement spécifique pour le contrôle systémique des tumeurs dans les 3 semaines précédant le début des médicaments à l'étude ; ou dans les 2 semaines si des agents cytotoxiques ont été administrés chaque semaine (dans les 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), ou dans les 5 demi-vies pour les agents ciblés dont les demi-vies et les effets pharmacodynamiques durent moins de 4 jours (y compris, mais sans s'y limiter, erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortézomib et autres agents similaires), ou incapacité à récupérer des effets toxiques de toute thérapie avant le traitement médicamenteux à l'étude

• Toute comorbidité cliniquement significative, telle qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une fonction cardiaque altérée connue ou une maladie cardiaque cliniquement significative (spécifiée ci-dessous), une maladie active du système nerveux central (SNC), une infection active ou toute autre condition qui pourrait compromettre la participation du patient à l'étude . Les patients atteints de l'une des affections cardiovasculaires suivantes sont exclus :

  • Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Actuel ou antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Preuve de conditions cardiovasculaires actuelles non contrôlées, y compris les arythmies cardiaques, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire ou des preuves électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active
  • Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec) (hommes) ou > 475 msec (femmes) sur un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations pendant la période de dépistage
  • Anomalies sur l'ECG à 12 dérivations, y compris, mais sans s'y limiter, les changements de rythme et d'intervalles qui, de l'avis de l'investigateur, sont considérés comme cliniquement significatifs

• Utilisation ou consommation de l'une des substances suivantes :

  • Médicaments ou suppléments connus pour être des inhibiteurs de la glycoprotéine P (gp) et/ou des inhibiteurs réversibles puissants du CYP3A dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur (si une estimation raisonnable de la demi-vie est connue) ou dans les 7 jours (si une estimation raisonnable de la demi-vie est inconnue), avant la première dose du médicament à l'étude. En général, l'utilisation de ces agents n'est pas autorisée pendant l'étude, sauf dans les cas où un événement indésirable (EI) doit être géré
  • Médicaments ou suppléments connus pour être de puissants inhibiteurs basés sur le mécanisme du CYP3A ou de puissants inducteurs du CYP3A et/ou des inducteurs de la P-gp dans les 7 jours, ou dans les 5 fois la demi-vie de l'inhibiteur ou de l'inducteur (selon la plus longue), avant la première dose du médicament à l'étude. En général, l'utilisation de ces agents n'est pas autorisée pendant l'étude, sauf dans les cas où un EI doit être géré
  • Aliments ou boissons contenant du pamplemousse dans les 5 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Notez que les aliments et les boissons contenant du pamplemousse ne sont pas autorisés pendant l'étude
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et pas complètement récupéré de toute complication de la chirurgie
• Infection systémique nécessitant une antibiothérapie parentérale ou autre infection grave (bactérienne, fongique ou virale) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients qui présentent un risque substantiel de développer une infection peuvent recevoir une prophylaxie lors de l'étude du traitement à l'étude à la discrétion de l'investigateur
• Malignité secondaire active nécessitant un traitement. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète et sont considérés comme indemnes au moment de l'entrée dans l'étude
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du TAK-659, y compris la difficulté à avaler les comprimés ou la diarrhée> grade 1 malgré un traitement de soutien. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Patients présentant des saignements cliniques, un ulcère gastrique ou duodénal actif
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus
• La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure à 50 % à l'échocardiographie (ECHO) ou à l'acquisition multiple (MUGA) ou le QTc est supérieur à 450 ms pour les hommes et supérieur à 475 ms pour les femmes lors du dépistage
• Traitement par des corticostéroïdes à forte dose à visée anticancéreuse dans les 14 jours précédant la première dose de TAK-659 ; une dose quotidienne équivalente à 10 mg de prednisone par voie orale ou moins est autorisée. Les corticostéroïdes à usage topique ou en spray nasal ou en inhalateurs, ou en prémédication pour le paclitaxel sont autorisés
• Manque d'accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude
• Maladie ophtalmologique de grade 1 ou supérieur