TAK-659 y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes tienen cáncer avanzado (cáncer de ovario epitelial de alto grado o cáncer que alberga la mutación K-RAS), ya sea refractario a la terapia estándar o para el cual no hay una terapia estándar efectiva disponible
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable, tal como se define en los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 y esperanza de vida superior a 3 meses y/u otro estado funcional de 0 a 1

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y un método adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)
  • Aceptar no donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (recuento de glóbulos rojos [RBC] y transfusión de plaquetas permitidas >= 14 días antes de la evaluación)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (transfusión de glóbulos rojos y plaquetas permitida >= 14 días antes de la evaluación)
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior del rango normal (ULN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferasas alanina (ALT) y aspartato (AST) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN si hay metástasis hepática
• Creatinina sérica =< 1 x LSN y aclaramiento de creatina >= 60 ml/min según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas) si la creatinina sérica es anormal
• Lipasa =< 1,5 x ULN sin síntomas clínicos sugestivos de pancreatitis o colecistitis
• Amilasa =< 1,5 x ULN sin síntomas clínicos sugestivos de pancreatitis o colecistitis
• Presión arterial =< grado 1 (los pacientes hipertensos están permitidos si su presión arterial se controla a =< grado 1 con medicamentos antihipertensivos y la hemoglobina glicosilada es =< 6,5 %)
• Recuperado (=< toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles de la terapia anticancerígena anterior
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Los pacientes pueden recibir radioterapia paliativa inmediatamente antes o durante el tratamiento si la radioterapia no se administra a las únicas lesiones diana.
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de los agentes del estudio.
• Los pacientes tienen terapia previa con un taxano.
• Los pacientes aceptan proporcionar un bloque de tejido de archivo o 10 portaobjetos de parafina fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) para su uso en estudios correlativos de farmacodinámica.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas
• La hipersensibilidad conocida (p. ej., reacciones anafilácticas y anafilactoides) a cualquier fármaco combinado en particular hará que un paciente no sea elegible para su inclusión en esa cohorte en particular
• Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos que requieran tratamiento con esteroides; antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer que podría, en opinión del investigador, hacer que el paciente no sea apropiado para este estudio.
• Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C
• Cualquier tratamiento específico para el control de tumores sistémicos dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio; o dentro de 2 semanas si los agentes citotóxicos se administraron semanalmente (dentro de 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), o dentro de 5 semividas para agentes dirigidos con semividas y efectos farmacodinámicos que duran menos de 4 días (eso incluye, entre otros, erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib y otros agentes similares), o falta de recuperación de los efectos tóxicos de cualquier terapia antes del tratamiento con el fármaco del estudio

• Cualquier comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, insuficiencia cardíaca conocida o enfermedad cardíaca clínicamente significativa (especificada a continuación), enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC), infección activa o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio. . Se excluyen los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

  • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV actual o previa de la New York Heart Association
  • Evidencia de afecciones cardiovasculares actuales no controladas, incluidas arritmias cardíacas, angina, hipertensión pulmonar o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
  • Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos (ms) (hombres) o > 475 ms (mujeres) en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones durante el período de selección
  • Anomalías en el ECG de 12 derivaciones que incluyen, entre otros, cambios en el ritmo y los intervalos que, en opinión del investigador, se consideran clínicamente significativos

• Uso o consumo de cualquiera de las siguientes sustancias:

  • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores de la glicoproteína P (gp) y/o inhibidores fuertes reversibles de CYP3A dentro de 5 veces la vida media del inhibidor (si se conoce una estimación razonable de la vida media), o dentro de los 7 días (si se desconoce una estimación razonable de la vida media), antes de la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio, excepto en los casos en que se deba manejar un evento adverso (EA).
  • Medicamentos o suplementos que se sabe que son inhibidores potentes basados ​​en el mecanismo de CYP3A o inductores potentes de CYP3A y/o inductores de la gp-P dentro de los 7 días, o dentro de 5 veces la vida media del inhibidor o inductor (lo que sea más largo), antes de la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio excepto en los casos en que se deba manejar un EA
  • Alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que los alimentos y bebidas que contienen pomelo no están permitidos durante el estudio.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y no se recuperó por completo de cualquier complicación de la cirugía
• Infección sistémica que requiera tratamiento antibiótico parenteral u otra infección grave (bacteriana, fúngica o viral) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes que corren un riesgo sustancial de desarrollar una infección pueden recibir profilaxis en el estudio del tratamiento del estudio según el criterio del investigador.
• Neoplasia maligna secundaria activa que requiere tratamiento. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa y se consideran libres de enfermedad en el momento del ingreso al estudio.
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de TAK-659, incluida la dificultad para tragar tabletas o diarrea > grado 1 a pesar de la terapia de apoyo. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Pacientes con hemorragia clínica, úlcera gástrica o duodenal activa
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) es inferior al 50 % en la ecocardiografía (ECHO) o en la exploración de adquisición múltiple (MUGA) o el QTc es superior a 450 milisegundos (ms) para los hombres y superior a 475 ms para las mujeres en la selección
• Tratamiento con dosis altas de corticosteroides con fines anticancerígenos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de TAK-659; Se permite una dosis diaria equivalente a 10 mg de prednisona oral o menos. Se permiten los corticosteroides para uso tópico o en aerosol nasal o inhaladores, o para la premedicación de paclitaxel.
• Falta de acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre requerida por el estudio
• Enfermedad oftalmológica de grado 1 o superior