TAK-659 ja paklitakseli pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikilla potilailla on pitkälle edennyt pahanlaatuinen kasvain (korkea-asteinen epiteelin munasarjasyöpä tai syöpä, jossa on K-RAS-mutaatio), joka joko ei kestä standardihoitoa tai jolle ei ole saatavilla tehokasta standardihoitoa
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1 ja elinajanodote yli 3 kuukautta ja/tai muu suorituskykytila ​​0–1

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 180 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä)
  • suostuvat olemaan luovuttamatta munia (munasoluja) tämän tutkimuksen aikana tai 180 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisen jälkeen

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 180 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät naiskumppanille] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
  • suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 180 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/uL (punasolujen määrä [RBC] ja verihiutaleiden siirto sallittu >= 14 päivää ennen arviointia)
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (RBC- ja verihiutaleiden siirto sallittu >= 14 päivää ennen arviointia)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaasit alaniini (ALT) ja aspartaatti (AST) = < 2,5 x ULN tai = < 5 x ULN, jos maksametastaasi
• Seerumin kreatiniini = < 1 x ULN ja kreatiinin puhdistuma >= 60 ml/min joko Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella tai virtsankeruun perusteella (12 tai 24 tuntia), jos seerumin kreatiniini on epänormaali
• Lipaasi = < 1,5 x ULN ilman haimatulehdukseen tai kolekystiittiin viittaavia kliinisiä oireita
• Amylaasi = < 1,5 x ULN ilman haimatulehdukseen tai kolekystiittiin viittaavia kliinisiä oireita
• Verenpaine = < aste 1 (hypertensiiviset potilaat ovat sallittuja, jos heidän verenpaineensa on saatu = < asteeseen 1 verenpainelääkkeillä ja glykosyloitunut hemoglobiini on = < 6,5 %)
• Toipunut (=< asteen 1 toksisuus) aiemman syöpähoidon palautuvista vaikutuksista
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Potilaat voivat saada palliatiivista sädehoitoa välittömästi ennen hoitoa tai sen aikana, jos sädehoitoa ei toimiteta ainoaan kohdevaurioon
• Potilaiden on kyettävä ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä, joilla ei ole lääketieteellistä aiempia imeytymishäiriöitä tai muita kroonisia maha-suolikanavan sairauksia tai tiloja, jotka voivat haitata hoitomyöntyvyyttä ja/tai tutkimusaineiden imeytymistä.
• Potilaat ovat saaneet aiempaa taksaanihoitoa
• Potilaat suostuvat toimittamaan arkistokudoslohkon tai 10 formaliinikiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) objektilasia käytettäväksi farmakodynamiikan korrelatiivisissa tutkimuksissa

Poissulkemiskriteerit:

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäisiä antibiootteja, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV) tai sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen opiskelua
• Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset metastaasit
• Tunnettu yliherkkyys (esim. anafylaktiset ja anafylaktoidiset reaktiot) jollekin tietylle yhdistelmälääkkeelle johtaa siihen, että potilasta ei voida sisällyttää kyseiseen kohorttiin
• Lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa; idiopaattinen keuhkofibroosi historia, keuhkokuumeen järjestäminen tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsan raskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään ja joka voi tutkijan mielestä tehdä potilaan sopimattomaksi tähän tutkimukseen
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen
• Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio
• Mikä tahansa hoito, joka on spesifinen systeemisen kasvaimen hallintaan 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista; tai 2 viikon sisällä, jos sytotoksisia aineita annettiin viikoittain (6 viikon sisällä nitrosoureoille tai mitomysiini C:lle), tai 5 puoliintumisajan sisällä kohdelääkkeille, joiden puoliintumisajat ja farmakodynaamiset vaikutukset kestävät alle 4 päivää (johon sisältyy, mutta ei rajoittuen erlotinibi, sorafenibi, sunitinibi, bortetsomibi ja muut vastaavat aineet) tai kyvyttömyys toipua minkään hoidon toksisista vaikutuksista ennen tutkimuslääkehoitoa

• Kaikki kliinisesti merkittävät liitännäissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, tiedossa oleva sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus (täsmennetty alla), aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen . Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista, on suljettu pois:

  • Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Nykyinen tai historia New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnasta
  • Todisteet nykyisistä, hallitsemattomista sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt, angina pectoris, keuhkoverenpainetauti tai elektrokardiografiset todisteet akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista
  • Friderician korjattu QT-aika (QTcF) > 450 millisekuntia (ms) (miehet) tai > 475 ms (naiset) 12-kytkentäisessä EKG:ssä seulontajakson aikana
  • 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rytmin ja intervallien muutokset, joita tutkijan mielestä pidetään kliinisesti merkittävinä

• Minkä tahansa seuraavista aineista käyttö tai kulutus:

  • Lääkkeet tai lisäravinteet, joiden tiedetään olevan P-glykoproteiinin (gp) estäjiä ja/tai vahvoja palautuvia CYP3A:n estäjiä 5-kertaisen inhibiittorin puoliintumisajan sisällä (jos kohtuullinen puoliintumisaika on tiedossa) tai 7 päivän sisällä (jos kohtuullista puoliintumisaikaarviota ei tunneta) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Yleensä näiden aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana paitsi tapauksissa, joissa haittatapahtuma (AE) on hallittava
  • Lääkkeet tai lisäravinteet, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A-mekanismiin perustuvia estäjiä tai vahvoja CYP3A-indusoijia ja/tai P-gp:n indusoijia 7 päivän sisällä tai 5-kertaisen estäjän tai induktorin puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkkeestä. Yleensä näiden aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana paitsi tapauksissa, joissa AE on hallittava
  • Greippiä sisältävä ruoka tai juoma 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomaa, että greippiä sisältävät ruoat ja juomat eivät ole sallittuja tutkimuksen aikana
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, eikä se ole täysin toipunut leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista
• Systeeminen infektio, joka vaatii parenteraalista antibioottihoitoa tai muu vakava infektio (bakteeri-, sieni- tai virusinfektio) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, joilla on huomattava riski saada infektio, voivat saada ennaltaehkäisyä tutkimushoidon tutkimuksessa tutkijan harkinnan mukaan
• Aktiivinen sekundaarinen pahanlaatuisuus, joka vaatii hoitoa. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio ja heidän katsotaan olevan taudista vapaita tutkimukseen saapuessaan
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka saattaa häiritä TAK-659:n imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien tablettien nielemisvaikeudet tai ripuli, joka on > aste 1 tukihoidosta huolimatta. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on kliininen verenvuoto, aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava
• Asteen 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on alle 50 % kaikukardiografiassa (ECHO) tai moniporttikuvauksessa (MUGA) tai QTc on yli 450 millisekuntia (msek) miehillä ja yli 475 ms naisilla seulonnassa.
• Hoito suuriannoksisilla kortikosteroideilla syövän ehkäisyyn 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä TAK-659-annosta; vuorokausiannos, joka vastaa enintään 10 mg suun kautta otettavaa prednisonia. Kortikosteroidit paikalliseen käyttöön tai nenäsumutteissa tai inhalaattoreissa tai paklitakselin esilääkitykseen ovat sallittuja
• Sopivan laskimon pääsyn puuttuminen tutkimuksen edellyttämää verinäytteenottoa varten
• Asteen 1 tai korkeampi oftalmologinen sairaus