TAK-659 e Paclitaxel nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Tutte le pazienti hanno un tumore maligno avanzato (carcinoma ovarico epiteliale di alto grado o cancro con mutazione K-RAS), refrattario alla terapia standard o per il quale non è disponibile alcuna terapia standard efficace
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile, come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 e aspettativa di vita superiore a 3 mesi e/o altro performance status da 0 a 1

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accetti di praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)
  • Accetta di non donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
  • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL (conta dei globuli rossi [RBC] e trasfusione piastrinica consentita >= 14 giorni prima della valutazione)
• Emoglobina >= 8 g/dL (trasfusione di globuli rossi e piastrine consentita >= 14 giorni prima della valutazione)
• Bilirubina totale =< 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN) (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale =< 3,0 mg/dL)
• Aminotransferasi alanina (ALT) e aspartato (AST) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN se metastasi epatiche
• Creatinina sierica =< 1 x ULN e clearance della creatina >= 60 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o basato sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore) se la creatinina sierica è anormale
• Lipasi = < 1,5 x ULN senza sintomi clinici suggestivi di pancreatite o colecistite
• Amilasi = < 1,5 x ULN senza sintomi clinici indicativi di pancreatite o colecistite
• Pressione sanguigna =< grado 1 (i pazienti ipertesi sono ammessi se la loro pressione sanguigna è controllata a =< grado 1 da farmaci per l'ipertensione e l'emoglobina glicosilata è =< 6,5%)
• Recupero (=< tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente terapia antitumorale
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• I pazienti possono ricevere radioterapia palliativa immediatamente prima o durante il trattamento se la radioterapia non viene erogata alle sole lesioni bersaglio
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale senza anamnesi di malassorbimento o altre malattie gastrointestinali croniche o condizioni che potrebbero ostacolare la compliance e/o l'assorbimento degli agenti dello studio
• I pazienti hanno una precedente terapia con un taxano
• I pazienti accettano di fornire un blocco di tessuto archiviato o 10 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in paraffina da utilizzare negli studi correlati di farmacodinamica

Criteri di esclusione:

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]) o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio
• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee
• L'ipersensibilità nota (p. es., reazioni anafilattiche e anafilattoidi) a qualsiasi particolare combinazione di farmaci comporterà la non idoneità del paziente all'inclusione in quella particolare coorte
• Storia di polmonite indotta da farmaci che richiede trattamento con steroidi; storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendere il paziente non appropriato per questo studio
• Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo
• Positività nota per l'antigene di superficie dell'epatite B o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
• Qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore entro 3 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio; o entro 2 settimane se gli agenti citotossici sono stati somministrati settimanalmente (entro 6 settimane per nitrosouree o mitomicina C), o entro 5 emivite per agenti mirati con emivite ed effetti farmacodinamici che durano meno di 4 giorni (che include ma non è limitato a erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib e altri agenti simili) o mancato recupero dagli effetti tossici di qualsiasi terapia prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio

• Qualsiasi comorbidità clinicamente significativa, come malattia polmonare incontrollata, funzionalità cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa (specificata di seguito), malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC), infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio . Sono esclusi i pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari:

  • - Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Attuale o storia di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
  • Evidenza di condizioni cardiovascolari in corso e non controllate tra cui aritmie cardiache, angina, ipertensione polmonare o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo
  • Fridericia ha corretto l'intervallo QT (QTcF) > 450 millisecondi (msec) (uomini) o > 475 msec (donne) su un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) durante il periodo di screening
  • Anomalie dell'ECG a 12 derivazioni incluse, ma non limitate a, variazioni del ritmo e degli intervalli che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono considerate clinicamente significative

• Uso o consumo di una delle seguenti sostanze:

  • Farmaci o integratori noti per essere inibitori della glicoproteina P (gp) e/o forti inibitori reversibili del CYP3A entro 5 volte l'emivita dell'inibitore (se è nota una ragionevole stima dell'emivita) o entro 7 giorni (se non è nota una ragionevole stima dell'emivita), prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. In generale, l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio tranne nei casi in cui è necessario gestire un evento avverso (AE)
  • Farmaci o integratori noti per essere forti inibitori basati sul meccanismo del CYP3A o forti induttori del CYP3A e/o induttori della P-gp entro 7 giorni o entro 5 volte l'emivita dell'inibitore o dell'induttore (a seconda di quale sia il più lungo), prima della prima dose del farmaco in studio. In generale, l'uso di questi agenti non è consentito durante lo studio tranne nei casi in cui è necessario gestire un evento avverso
  • Alimenti o bevande contenenti pompelmo entro 5 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Si noti che durante lo studio non sono consentiti cibi e bevande contenenti pompelmo
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e non si è ripreso completamente da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico
• Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica parenterale o altra grave infezione (batterica, fungina o virale) entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti che sono a rischio sostanziale di sviluppare un'infezione possono ricevere la profilassi presso lo studio del trattamento in studio a discrezione dello sperimentatore
• Malignità secondaria attiva che richiede un trattamento. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa e sono considerati liberi da malattia al momento dell'ingresso nello studio
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di TAK-659, inclusa difficoltà a deglutire compresse o diarrea> grado 1 nonostante la terapia di supporto. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti con sanguinamento clinico, ulcera gastrica o duodenale attiva
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è inferiore al 50% all'ecocardiografia (ECHO) o all'acquisizione multi-gate (MUGA) o il QTc è superiore a 450 millisecondi (msec) per gli uomini e superiore a 475 msec per le donne allo screening
• Trattamento con corticosteroidi ad alte dosi per scopi antitumorali entro 14 giorni prima della prima dose di TAK-659; è consentita una dose giornaliera equivalente a 10 mg di prednisone per via orale o inferiore. Sono consentiti i corticosteroidi per uso topico o in spray nasale o inalatori, o per premedicazione per paclitaxel
• Mancanza di accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue richiesto dallo studio
• Malattia oftalmologica di grado 1 o superiore