TAK-659 és Paclitaxel előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Minden beteg előrehaladott rosszindulatú daganata (nagy fokú epiteliális petefészekrák vagy K-RAS mutációt hordozó rák), amely vagy nem reagál a standard terápiára, vagy amelyre nem áll rendelkezésre hatékony standard terápia
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük, a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0–1, a várható élettartam több mint 3 hónap és/vagy egyéb teljesítményállapot 0–1

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és egy további hatékony (barrier) módszert egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, VAGY
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha az összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni)
  • beleegyeznek abba, hogy nem adományoznak petesejteket a vizsgálat ideje alatt vagy 180 nappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszert

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig, vagy
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára] és az elvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
  • beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat során vagy az utolsó adag vizsgálati gyógyszer beadását követő 180 napon belül
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL (vörösvérsejtszám [RBC] és vérlemezke-transzfúzió megengedett >= 14 nappal az értékelés előtt)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (vvt és vérlemezke transzfúzió megengedett >= 14 nappal az értékelés előtt)
• Az összbilirubin = a normál tartomány felső határának (ULN) < 1,5-szerese (kivéve a Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket, akiknél az összbilirubin értékének < 3,0 mg/dl-nek kell lennie)
• Aminotranszferázok, alanin (ALT) és aszpartát (AST) = < 2,5 x ULN vagy =< 5 x ULN májmetasztázis esetén
• A szérum kreatinin = < 1 x ULN és kreatin clearance >= 60 ml/perc vagy a Cockcroft-Gault egyenlet alapján, vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra), ha a szérum kreatinin szintje abnormális
• Lipáz = < 1,5 x ULN, hasnyálmirigy- vagy epehólyag-gyulladásra utaló klinikai tünetek nélkül
• Amiláz = < 1,5 x ULN, hasnyálmirigy- vagy epehólyag-gyulladásra utaló klinikai tünetek nélkül
• Vérnyomás = < 1. fokozat (hipertóniás betegek megengedettek, ha a vérnyomásukat hipertóniás gyógyszerekkel =< 1 fokozatra tartják be, és a glikozilált hemoglobin értéke =< 6,5%)
• Kigyógyult (=< 1. fokozatú toxicitás) a korábbi rákellenes terápia reverzibilis hatásaiból
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a beleegyezését a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• A betegek közvetlenül a kezelés előtt vagy alatt kaphatnak palliatív sugárterápiát, ha a sugárkezelést nem adják át az egyetlen céllézióra
• A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére anélkül, hogy a kórelőzményében felszívódási zavar vagy más krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, vagy olyan állapotok állnak fenn, amelyek akadályozhatják a vizsgálati szerek megfelelőségét és/vagy felszívódását.
• A betegeket előzetesen taxánnal kezelték
• A betegek vállalják, hogy archivális szövetblokkot vagy 10 formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez paraffint biztosítanak a farmakodinamikai korrelatív vizsgálatokhoz

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely intravénás antibiotikumot igényel, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztálya), vagy az anamnézisben szereplő miokardiális infarktus, instabil angina, stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a tanulmányi beiratkozást megelőző 6 hónapon belül
• Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok
• Bármely adott kombinációs gyógyszerrel szembeni ismert túlérzékenység (pl. anafilaxiás és anafilaktoid reakciók) azt eredményezi, hogy a beteg nem kerülhet be az adott csoportba.
• Szteroid kezelést igénylő gyógyszer okozta tüdőgyulladás anamnézisében; az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás megszervezése vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfiás (CT) szűrés során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Női betegek, akik egyszerre szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon
• Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését
• Életveszélyes, a rákkal nem összefüggő betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint a beteget alkalmatlanná teheti ebben a vizsgálatban
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív
• Ismert hepatitis B felületi antigén pozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés
• Bármilyen, a szisztémás tumorkontrollra specifikus kezelés a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtti 3 héten belül; vagy 2 héten belül, ha a citotoxikus szereket hetente adták (6 héten belül a nitrozoureák vagy a mitomicin C esetében), vagy 5 felezési időn belül olyan célzott szerek esetében, amelyek felezési ideje és farmakodinámiás hatása 4 napnál rövidebb (ideértve, de nem kizárólagosan erlotinib, szorafenib, szunitinib, bortezomib és más hasonló szerek), vagy bármely terápia toxikus hatásaiból nem gyógyulnak fel a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt

• Bármilyen klinikailag jelentős kísérőbetegség, például kontrollálatlan tüdőbetegség, ismert károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség (lásd alább), aktív központi idegrendszeri (CNS) betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a beteg vizsgálatban való részvételét . A következő szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek nem tartoznak ide:

  • Akut szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • A New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségének jelenlegi vagy története
  • Jelenlegi, ellenőrizetlen szív- és érrendszeri állapotok bizonyítéka, beleértve a szívritmuszavarokat, anginát, pulmonális hipertóniát, vagy az akut ischaemia vagy az aktív vezetési rendszer rendellenességeinek elektrokardiográfiás bizonyítéka
  • Fridericia korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 ms (msec) (férfiak) vagy > 475 ms (nők) egy 12 elvezetéses elektrokardiogramon (EKG) a szűrési időszak alatt
  • A 12 elvezetéses EKG eltérései, beleértve, de nem kizárólagosan, a ritmusban és az intervallumokban bekövetkező változásokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősnek minősülnek

• Az alábbi anyagok bármelyikének használata vagy fogyasztása:

  • Olyan gyógyszerek vagy kiegészítők, amelyekről ismert, hogy a P-glikoprotein (gp) inhibitorai és/vagy a CYP3A erős reverzibilis inhibitorai az inhibitor felezési idejének 5-szörösén belül (ha ismert a felezési idő ésszerű becslése), vagy 7 napon belül (ha ésszerű felezési idő becslése nem ismert), a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Általánosságban elmondható, hogy ezeknek a szereknek a használata nem megengedett a vizsgálat során, kivéve azokat az eseteket, amikor egy nemkívánatos eseményt (AE) kell kezelni.
  • Olyan gyógyszerek vagy kiegészítők, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A mechanizmuson alapuló inhibitorok vagy erős CYP3A induktorok és/vagy P-gp induktorok 7 napon belül, vagy az inhibitor vagy induktor felezési idejének ötszörösén belül (amelyik hosszabb), az első adag beadása előtt vizsgálati gyógyszer. Általánosságban elmondható, hogy ezeknek a szereknek a használata nem megengedett a vizsgálat során, kivéve azokat az eseteket, amikor egy AE-t kell kezelni
  • Grapefruit tartalmú ételek vagy italok a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 5 napon belül. Vegye figyelembe, hogy grapefruit tartalmú ételek és italok fogyasztása nem megengedett a vizsgálat során
• Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, és nem gyógyult meg teljesen a műtétből származó komplikációkból
• Szisztémás fertőzés, amely parenterális antibiotikum kezelést igényel, vagy más súlyos fertőzés (bakteriális, gombás vagy vírusos) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 21 napon belül. Azok a betegek, akiknél jelentős a fertőzés kialakulásának kockázata, profilaxisban részesülhetnek a vizsgálati kezelés vizsgálata során, a vizsgáló belátása szerint
• Aktív másodlagos rosszindulatú daganat, amely kezelést igényel. Nem zárják ki azokat a betegeket, akik nem melanómás bőrrákban vagy in situ in situ carcinomában szenvednek, ha teljes reszekción estek át, és a vizsgálatba való belépés időpontjában betegségmentesnek minősülnek.
• Ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja a TAK-659 orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a tabletták lenyelési nehézségeit vagy a szupportív terápia ellenére 1-es fokozatú hasmenést. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Klinikai vérzésben, aktív gyomor- vagy nyombélfekélyben szenvedő betegek
• 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kevesebb, mint 50% echokardiográfiás (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvétel (MUGA) szkenneléskor, vagy a QTc több mint 450 msec (msec) férfiaknál és több mint 475 msec nőknél a szűrés során
• Nagy dózisú kortikoszteroid rákellenes kezelés a TAK-659 első adagja előtt 14 napon belül; napi 10 mg orális prednizonnak megfelelő vagy annál kisebb adag megengedett. Kortikoszteroidok helyi használatra, orrsprayben vagy inhalátorban, vagy a paklitaxel premedikációjában megengedettek
• A vizsgálathoz szükséges vérvételhez megfelelő vénás hozzáférés hiánya
• 1-es vagy magasabb fokozatú szemészeti betegség