Trimodalitní terapie s/bez durvalumabu k léčbě pacientů se svalově invazivní rakovinou močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Histologická diagnostika uroteliálního karcinomu močového měchýře. Vhodné jsou pacienti se smíšenou histologií (včetně malobuněčného) a uroteliálním karcinomem. Pacienti s čistým malobuněčným karcinomem budou vyloučeni.
• Stádium T2-T4a N0M0 v době diagnózy na základě transuretrální resekce nádoru močového měchýře, zobrazení a/nebo bimanuálního vyšetření v anestezii.
• CT vyšetření hrudníku/břicha/pánve do 8 týdnů od zařazení, které neprokázalo žádné známky metastatického onemocnění.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 6 měsíců.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 a tělesnou hmotnost > 30 kg.
• Pacienti musí mít dostatečnou hematologickou rezervu: počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l, absolutní neutrofily ≥ 1,0 x 10^9/l. V případě potřeby bude anémie korigována na minimální hemoglobin 90 g/l transfuzí červených krvinek.
• Pacienti musí mít odhadovanou clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultova rovnice) ≥ 30 ml/min.
• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce s bilirubinem ≤ 1,5 ULN (pokud je potvrzen Gilbertův, způsobilý poskytující bilirubin ≤ 3 x UNL) a AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 x horní normální hranice.
• Všichni pacienti musí mít k dispozici nádorový blok ze svého primárního nádoru a musí souhlasit s uvolněním bloků/jader/řezaných sklíček pro korelační analýzy (a centrum/patolog musí souhlasit s předložením vzorku(ů).
• Pacienti před zařazením do studie absolvovali předchozí trimodalitní terapii (TMT) sestávající z chirurgického zákroku, chemoterapie a radioterapie. Pacient by měl zahájit léčbu do 42 dnů po dokončení TMT.
• Pacienti museli před zařazením do studie podstoupit transuretrální resekci.
• Pacientka mohla absolvovat až 4 cykly neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny. Adjuvantní chemoterapie není povolena. Pacienti budou dostávat cisplatinu, podávanou intravenózně během radiační terapie. NEBO Pacienti mohli dostávat fluorouracil a mitomycin podávané intravenózně jednou týdně nebo gemcitabin jako alternativu k cisplatině během radioterapie.

• Následují pokyny pro radioterapii pro pacienty léčené ve studii. Pacienti budou léčeni radikálními léčebnými dávkami pomocí IMRT, VMAT nebo 4 polních konformních technik. Plánování bude vycházet z plánování CT. Během radioterapie se doporučuje IGRT. Vzhledem k rozdílům v obvyklých dávkách radioterapie používaných v různých zúčastněných zemích a centrech by následující dávky byly v této studii přijatelné. CTV močového měchýře bude zahrnovat celý prázdný močový měchýř a jakékoli extravezikální rozšíření. Rozšíření PTV bude minimálně 0,75 cm vpravo, vlevo a dole, 1,5 cm dopředu a nahoře a 1 cm dozadu. Tyto minimální dilatace jsou s ověřením kuželového nosníku. U pacientů podstupujících RT bez verifikace řízené obrazem se doporučuje rozšíření o 1,5 cm ve všech směrech. Přijatelné dávky pro tuto studii zahrnují:

  • Pouze močový měchýř: 64-66 Gy ve 32-33 frakcích během 6,5 týdne; 50-55 Gy ve 20 frakcích během 4 týdnů
  • Pánev a močový měchýř: 45–46 Gy do pánevních uzlin + 17–20 Gy boost močového měchýře ve 33–35 frakcích během 6,5–7 týdnů [Poznámka: minimální uzlová dávka (pokud je použita) je 44 Gy v 32f nebo 40 Gy v 20f]
• Pacienti, kteří dostávají současně booster močový měchýř: dávka pro pánev 40 Gy a dávka pro močový měchýř 50 Gy podávaná ve 20 frakcích během 4 týdnů. Přijatelné by byly techniky adaptivní radioterapie.
• Pacient je schopen (tj. dostatečně plynule) a ochotni vyplnit dotazníky o kvalitě života buď v angličtině, francouzštině nebo španělštině.
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat souhlas, aby doložil svou ochotu zúčastnit se.
• Pacienti musí být dostupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí být stanoveny přiměřené geografické limity pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii.
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od zařazení pacienta.
• Ženy/muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody během léčby a po dobu 3 měsíců po léčbě.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.

Kritéria vyloučení:

• Již existující zdravotní stavy vylučující léčbu.
• Těhotné nebo kojící matky.
• Dostali jste předchozí terapii s proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, včetně durvalumab proti ligandu proti programované buněčné smrti-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4- 1BB ligand, člen rodiny receptorů tumor nekrotizujícího faktoru [TNFR], nebo anti-cytotoxické T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na T- buněčná kostimulace nebo kontrolní body).

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba: ne v důsledku radiační reakce), divertikulitida s výjimkou divertikulózy, celiakie (kontrolovaná pouze dietou) nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), revmatoidní artritidou, hypofyzitidou, uveitidou atd., během posledních 3 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s alopecií;
  • Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let);
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci;
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.

• Pacienti s aktivním nebo nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na:

  • srdeční dysfunkce (symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie);
  • aktivní peptický vřed nebo gastritida;
  • aktivní krvácivé diatézy;
  • psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas;
  • známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy;
  • známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí;
  • známá aktivní infekce hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen HBV (HBsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí;
  • známá aktivní infekce hepatitidy C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Anamnéza primární imunodeficience, anamnéza alogenní transplantace orgánů, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi a použití imunosupresivních látek do 28 dnů od randomizace nebo předchozí anamnéza závažné (3. nebo 4. stupně) imunitně zprostředkované toxicity z jiné imunitní terapie nebo infuzní reakce stupně ≥ 3 .
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace do 28 dnů od vstupu do studie, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových chronických kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Kortikosteroidy používané ve studii pro účely antiemetika jsou povoleny. Kortikosteroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. počítačová tomografie [CT] skenování premedikace) jsou povoleny.
• Periferní neuropatie ≥ stupeň 2 (CTCAE v5.0).
• Anamnéza alergických reakcí nebo reakcí z přecitlivělosti na jakýkoli studovaný lék nebo jeho pomocnou látku.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥ 470 ms ve screeningovém EKG měřeném standardní institucionální metodou nebo v anamnéze familiárního syndromu dlouhého QT.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, např. pneumonitida nebo plicní fibróza nebo známky intersticiálního plicního onemocnění na základním CT vyšetření.
• Jakýkoli aktivní chorobný stav, který by učinil protokolární léčbu nebezpečnou nebo narušil schopnost pacienta přijímat protokolární terapii.
• Jakákoli podmínka (např. psychologický, geografický atd.), který neumožňuje dodržování protokolu.
• Živá atenuovaná vakcinace podaná během 30 dnů před randomizací.
• Jakákoli předchozí terapie na bázi karboplatiny.