Trimodalitätstherapie mit/ohne Durvalumab zur Behandlung von Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologische Diagnose des Urothelkarzinoms der Blase. Patienten mit gemischter Histologie (einschließlich kleinzelliger) und Urothelkarzinom sind geeignet. Patienten mit reinem kleinzelligem Karzinom werden ausgeschlossen.
• Stadium T2-T4a N0M0 zum Zeitpunkt der Diagnose basierend auf transurethraler Resektion des Blasentumors, Bildgebung und/oder bimanueller Untersuchung unter Anästhesie.
• CT-Scan von Brust/Bauch/Becken innerhalb von 8 Wochen nach der Einschreibung, der keine Hinweise auf eine metastasierte Erkrankung zeigt.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten haben.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 und ein Körpergewicht von > 30 kg haben.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende hämatologische Reserve verfügen: Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9/l, absolute Neutrophile ≥ 1,0 x 10^9/l. Die Anämie wird bei Bedarf mit Erythrozytentransfusionen auf einen Mindesthämoglobinwert von 90 g/l korrigiert.
• Die Patienten müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 30 ml/min aufweisen.
• Die Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion mit einem Bilirubin von ≤ 1,5 ULN (bei bestätigtem Gilbert-Wert, geeignet mit Bilirubin von ≤ 3 x UNL) und AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 x der oberen Normalgrenze haben.
• Alle Patienten müssen einen Tumorblock von ihrem Primärtumor zur Verfügung haben und damit einverstanden sein, den Block/die Kerne/Schnitte für korrelative Analysen freizugeben (und das Zentrum/der Pathologe muss der Einsendung der Probe(n) zugestimmt haben).
• Die Patienten haben vor der Aufnahme eine vorherige trimodale Therapie (TMT) bestehend aus Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie abgeschlossen. Der Patient sollte die Behandlung innerhalb von 42 Tagen nach Abschluss der TMT beginnen.
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie einer transurethralen Resektion unterzogen haben.
• Der Patient kann bis zu 4 Zyklen einer Cisplatin-basierten neoadjuvanten Chemotherapie abgeschlossen haben. Eine adjuvante Chemotherapie ist nicht erlaubt. Die Patienten haben Cisplatin erhalten, das während der Strahlentherapie intravenös verabreicht wird. ODER Patienten können Fluorouracil und Mitomycin einmal wöchentlich intravenös oder Gemcitabin als Alternative zu Cisplatin während der Strahlentherapie erhalten haben.

• Im Folgenden finden Sie Strahlentherapie-Richtlinien für Patienten, die in der Studie behandelt werden. Die Patienten werden mit radikalen Behandlungsdosen unter Verwendung von IMRT-, VMAT- oder 4-Feld-konformen Techniken behandelt. Die Planung basiert auf der CT-Planung. IGRT wird während der Strahlentherapiebehandlung empfohlen. Unter Berücksichtigung der Unterschiede in den üblichen Strahlentherapiedosen, die in den verschiedenen teilnehmenden Ländern und Zentren verwendet werden, wären die folgenden Dosen in dieser Studie akzeptable Dosen. Das CTV der Blase umfasst die gesamte leere Blase und alle extravesikalen Erweiterungen. Die PTV-Ausdehnung beträgt mindestens 0,75 cm rechts, links und unten, 1,5 cm vorne und oben und 1 cm hinten. Diese Mindestausdehnungen sind mit Kegelstrahlnachweis. Für Patienten, die sich einer RT ohne bildgeführte Überprüfung unterziehen, wird eine Dehnung von 1,5 cm in alle Richtungen empfohlen. Akzeptable Dosen für diese Studie umfassen:

  • Nur Blase: 64–66 Gy in 32–33 Fraktionen über 6,5 Wochen; 50-55 Gy in 20 Fraktionen über 4 Wochen
  • Becken und Blase: 45–46 Gy zu den Beckenknoten + 17–20 Gy Blasenverstärkung in 33–35 Fraktionen über 6,5–7 Wochen
• Patienten, die gleichzeitig eine Blasenstimulation erhalten: Beckendosis 40 Gy und Blasendosis 50 Gy, verabreicht in 20 Fraktionen über 4 Wochen. Adaptive Strahlentherapietechniken wären akzeptabel.
• Patient ist in der Lage (d.h. ausreichend fließend) und bereit, die Fragebögen zur Lebensqualität entweder auf Englisch, Französisch oder Spanisch auszufüllen.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass den Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen gesetzt werden müssen.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenaufnahme beginnen.
• Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während und für 3 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Vorerkrankungen, die eine Behandlung ausschließen.
• Schwangerschaft oder stillende Mütter.
• vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed-Cell-Death-Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-PD-L1, einschließlich Durvalumab Anti-Programmed Cell Death-Ligand 2 (Anti-PD-L2), Anti-CD137 (4- 1BB-Ligand, ein Mitglied der Familie der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren [TNFR]) oder Antikörper gegen zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4 (Anti-CTLA-4) (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T- Zellkostimulation oder Checkpoint-Wege).

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. Kolitis oder Morbus Crohn: nicht aufgrund einer Strahlenreaktion), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie (nur durch Diät kontrolliert) oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw. innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Alopezie;
  • Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre);
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil bei Hormonersatz;
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.

• Patienten mit aktiver oder unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Herzfunktionsstörung (symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen);
  • aktive Magengeschwüre oder Gastritis;
  • aktive blutende Diathesen;
  • psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
  • bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose;
  • bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper). HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind förderfähig;
  • bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion (positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt;
  • bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Primäre Immunschwäche in der Anamnese, allogene Organtransplantation in der Vorgeschichte, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert, und die Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung oder eine Vorgeschichte mit schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch eine andere Immuntherapie oder Grad ≥ 3 Infusionsreaktion .
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen chronischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Kortikosteroide, die in Studien zu antiemetischen Zwecken verwendet werden, sind erlaubt. Kortikosteroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. Computertomographie [CT]-Scan Prämedikation) sind erlaubt.
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 (CTCAE v5.0).
• Vorgeschichte von allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf ein Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms im Screening-EKG, gemessen mit institutioneller Standardmethode oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, z. Pneumonitis oder Lungenfibrose oder Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung im Ausgangs-CT-Scan.
• Jeder aktive Krankheitszustand, der die Protokollbehandlung gefährlich machen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Protokolltherapie zu erhalten.
• Jeder Zustand (z. psychologische, geografische usw.), die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Attenuierte Lebendimpfung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung verabreicht wird.
• Jede vorherige Carboplatin-basierte Therapie.