Terapia trimodal sem/sem Durvalumabe para tratar pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico de carcinoma urotelial de bexiga. Pacientes com histologia mista (incluindo células pequenas) e carcinoma urotelial são elegíveis. Pacientes com carcinoma puro de pequenas células serão excluídos.
• Estágio T2-T4a N0M0 no momento do diagnóstico com base na ressecção transuretral do tumor da bexiga, exames de imagem e/ou exame bimanual sob anestesia.
• Tomografia computadorizada do tórax/abdômen/pelve dentro de 8 semanas a partir da inscrição, não mostrando evidência de doença metastática.
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 6 meses.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 e um peso corporal de > 30kg.
• Os pacientes devem ter reserva hematológica adequada: contagem de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L, neutrófilos absolutos ≥ 1,0 x 10^9/L. A anemia será corrigida para hemoglobina mínima de 90 g/L com transfusões de hemácias, se necessário.
• Os pacientes devem ter um clearance de creatinina estimado (Equação de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min.
• Os pacientes devem ter função hepática adequada com bilirrubina ≤ 1,5 LSN (se confirmado de Gilbert, elegível fornecendo bilirrubina ≤ 3 x UNL) e AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2,5 x o limite superior normal.
• Todos os pacientes devem ter um bloco tumoral de seu tumor primário disponível e consentir em liberar os blocos/núcleos/lâminas cortadas para análises correlativas (e o centro/patologista deve ter concordado com o envio da(s) amostra(s).
• Os pacientes concluíram a terapia de trimodalidade (TMT) anterior, que consiste em cirurgia, quimioterapia e tratamento de radioterapia antes da inscrição. O paciente deve iniciar o tratamento em até 42 dias após a conclusão do TMT.
• Os pacientes devem ter sido submetidos a uma ressecção transuretral antes da inscrição no estudo.
• O paciente pode ter completado até 4 ciclos de quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina. A quimioterapia adjuvante não é permitida. Os pacientes terão recebido cisplatina, administrada por via intravenosa durante a radioterapia. OU Os pacientes podem ter recebido fluorouracil e mitomicina por via intravenosa uma vez por semana ou gencitabina como alternativa à cisplatina durante a radioterapia.

• A seguir estão as diretrizes de radioterapia para pacientes tratados no estudo. Os pacientes serão tratados com doses de tratamento radical usando IMRT, VMAT ou técnicas conformadas de 4 campos. O planejamento será baseado no planejamento do CT. IGRT é recomendado durante o tratamento de radioterapia. Reconhecendo as diferenças nas doses usuais de radioterapia usadas nos vários países e centros participantes, as seguintes seriam as doses aceitáveis ​​neste estudo. O CTV da bexiga incluirá toda a bexiga vazia e qualquer extensão extravesical. A expansão do PTV será de no mínimo 0,75 cm à direita, esquerda e inferiormente, 1,5 cm anterior e superiormente e 1 cm posteriormente. Essas expansões mínimas são com verificação de feixe cônico. Para pacientes submetidos a RT sem verificação guiada por imagem, recomenda-se uma expansão de 1,5 cm em todas as direções. Doses aceitáveis ​​para este estudo incluem:

  • Apenas bexiga: 64-66 Gy em 32-33 frações durante 6,5 semanas; 50-55 Gy em 20 frações durante 4 semanas
  • Pélvis e bexiga: 45-46 Gy para gânglios pélvicos + 17-20 Gy de aumento da bexiga em 33-35 frações ao longo de 6,5-7 semanas [Nota: a dose nodal mínima (se usada) é de 44 Gy em 32f ou 40 Gy em 20f]
• Pacientes recebendo reforço vesical concomitante: dose de 40 Gy para a pelve e dose de 50 Gy para a bexiga administrada em 20 frações durante 4 semanas. Técnicas de radioterapia adaptativa seriam aceitáveis.
• O paciente é capaz (ou seja, suficientemente fluentes) e dispostos a preencher os questionários de qualidade de vida em inglês, francês ou espanhol.
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​para os pacientes considerados para este estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente.
• Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante e por 3 meses após o tratamento.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

Critério de exclusão:

• Condições médicas pré-existentes que impedem o tratamento.
• Mães grávidas ou lactantes.
• Recebeu terapia anterior com uma proteína anti-morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, incluindo durvalumabe anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4- 1BB, um membro da família do Receptor do Fator de Necrose Tumoral [TNFR]), ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T- co-estimulação celular ou vias de checkpoint).

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (p. colite ou doença de Crohn: não devido a reação à radiação), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca (controlada apenas por dieta) ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc., nos últimos 3 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com alopecia;
  • Pacientes com doença de Graves, vitiligo ou psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos);
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal;
  • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.

• Pacientes com doença intercorrente ativa ou não controlada, incluindo, entre outros:

  • disfunção cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca);
  • úlcera péptica ativa ou gastrite;
  • diáteses hemorrágicas ativas;
  • doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito;
  • história conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose;
  • infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis;
  • infecção ativa por hepatite B conhecida (antígeno de superfície HBV positivo (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como presença de anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) e ausência de HBsAg) são elegíveis;
  • infecção ativa conhecida por hepatite C. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão alogênico que requer imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após a randomização ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica ou reação à infusão de grau ≥ 3 .
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias após a entrada no estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos crônicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente. Os corticosteróides usados ​​no estudo para fins antieméticos são permitidos. Corticosteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]) são permitidos.
• Neuropatia periférica ≥ grau 2 (CTCAE v5.0).
• Histórico de reações alérgicas ou de hipersensibilidade a qualquer medicamento do estudo ou seus excipientes.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms no ECG de triagem medido usando o método institucional padrão ou história familiar de síndrome do QT longo.
• História de doença pulmonar intersticial, por ex. pneumonite ou fibrose pulmonar ou evidência de doença pulmonar intersticial na tomografia computadorizada basal.
• Qualquer condição de doença ativa que torne o tratamento do protocolo perigoso ou prejudique a capacidade do paciente de receber a terapia do protocolo.
• Qualquer condição (ex. psicológico, geográfico, etc.) que não permite o cumprimento do protocolo.
• Vacinação viva atenuada administrada dentro de 30 dias antes da randomização.
• Qualquer terapia anterior à base de carboplatina.