Ixazomib-Daratumumab bez dexamethasonu (IDara) u starších pacientů s relapsem mnohočetného myelomu (IDARA)

Kritéria pro zařazení:

• Musí být schopen porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Věk >= 65 let
• Subjekty spojené s příslušným systémem sociálního zabezpečení.
• Předpokládaná délka života > 6 měsíců

• Pacienti musí mít relabující myelom a byli dříve léčeni Bortezomibem, Melfalanem a Prednisonem (VMP) nebo Lenalidomidem a Dexamethasonem (Rd) nebo oběma:

  • Jedna nebo dvě linie předchozích terapií

  • Pacienti musí mít progresivní onemocnění podle definice IMWG jako jednu z následujících (Kumar, 2016): Nárůst o 25 % z nejnižší hodnoty odpovědi v jedné nebo více z následujících situací:

    • M-složka v séru (absolutní zvýšení musí být ≥ 0,5 g/100 ml) a/nebo M-složka v moči (absolutní zvýšení musí být ≥ 200 mg za 24 h) a/nebo
    • Pouze u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči: rozdíl mezi zúčastněnými a nezúčastněnými hladinami FLC (absolutní zvýšení musí být > 10 mg/l).
    • Procento plazmatických buněk kostní dřeně (absolutní % musí být ≥ 10 %)
    • Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání
    • Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník > 11,5 mg/100 ml), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk

  • Pacienti musí podstoupit předchozí léčbu VMP nebo Rd:

    • Musí podstoupit alespoň dva cykly terapie
    • Buď při diagnóze nebo relapsu
• Pacienti musí mít jasně detekovatelnou a kvantifikovatelnou hodnotu monoklonální M-komponenty: IgG (sérová M-komponenta > 10 g/l); IgA (sérová M-složka > 5g/l); IgD (sérová M-složka > 0,5 g/l); Lehký řetězec (sérová M-komponenta >1g/l nebo Bence Jones >200 mg/24H) U pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči, kdy absolutní sérový volný lehký řetězec (sFLC) je ≥100 mg/l a abnormální Byl zjištěn poměr K/λ sFLC (<0,26 a >1,65) (Dispenzieri, 2008).
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Přiměřená funkce kostní dřeně během 5 dnů před prvním užitím léku (cyklus 1, den 1, C1D1), bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem během 5 dnů před prvním užitím léku, definovaná jako: Absolutní neutrofily ≥ 1000/mm3; Krevní destičky ≥ 50000/mm3; Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl
• Adekvátní orgánová funkce definovaná jako: Clearance sérového kreatininu (MDRD vzorec) ≥30 ml/min; SGOT nebo SGPT v séru < 3,0 x horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin v séru < 1,5 ULN
• Vymývací období nejméně 2 týdny po předchozí protinádorové léčbě nebo jakékoli zkoumané léčbě nebo 5 poločasů předchozích protilátek.
• Ženy, které jsou partnerkami mužů a mohou otěhotnět, musí praktikovat jednu z následujících metod antikoncepce: subkutánní hormonální implantát, nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel, depot medroxyprogesteron acetátu, sterilizace vejcovodů, pilulky inhibující ovulaci pouze progesteronem nebo pohlavní styk s vazektomovaný mužský partner (vazektomie musí být potvrzena 2 negativními analýzami spermatu). Nebo se ženy zavážou k absolutní a nepřetržité abstinenci, kterou její lékař každý měsíc potvrdí. Potenciál k otěhotnění*. Antikoncepce bude zahájena během léčby, včetně přerušení dávkování, po dobu 4 měsíců po vysazení Ixazomibu a Daratumumab.

Kritéria pro ženy ve fertilním věku:

Tento protokol definuje ženu v plodném věku jako sexuálně zralou ženu, která:

1. neprodělala hysterektomii ani oboustrannou ooforektomii nebo

2. nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)

   • Žena ve fertilním věku musí mít při screeningu 2 negativní těhotenské testy v séru nebo moči, první do 28 dnů před podáním dávky a druhý do 48 hodin před podáním dávky, a zůstat na vysoce účinné metodě antikoncepce. Dvě metody spolehlivé antikoncepce musí zahrnovat jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou (bariérovou) metodu. FCBP musí být v případě potřeby odkázán na kvalifikovaného poskytovatele antikoncepčních metod. Níže jsou uvedeny příklady vysoce účinných a doplňkových účinných metod antikoncepce:

     • Vysoce účinné metody: Nitroděložní tělísko (IUD) ; Hormonální (antikoncepční pilulky, injekce, implantáty); Podvázání vejcovodů; Partnerova vasektomie
     • Další účinné metody: Mužský kondom ; Diaphragm CervicalCap
   • Sérum (moč v případě, že sérum není možné včas) těhotenský test, který se má provádět u všech žen ve fertilním věku pravidelně během studie, Kromě toho může být těhotenský test proveden kdykoli během studie podle uvážení zkoušejícího, pokud subjekt vynechá menstruaci nebo má neobvyklé menstruační krvácení.
   • Žena ve fertilním věku musí zůstat na vysoce účinné metodě antikoncepce. Antikoncepce musí začít 4 týdny před zahájením léčby ixazomibem a daratumumabem, během léčby, během přerušení dávkování a pokračovat 4 měsíce po ukončení léčby ixazomibem a daratumumabem. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií.
   • Muž, který neprodělal vasektomii a je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem, a všichni muži také nesmí darovat sperma během studie po dobu 4 měsíců po ukončení léčby ixazomibem a daratumumabem. Výjimkou z tohoto omezení je, že pokud je partnerka subjektu chirurgicky sterilní, není druhý způsob kontroly porodnosti vyžadován.

Kritéria vyloučení:

• Výjimky cílového onemocnění: solitární kost/osamělý extramedulární plazmocytom; Pacienti s nesekrečním MM a neměřitelným MM; Důkaz postižení centrálního nervového systému (CNS).

• Anamnéza a souběžné onemocnění:

  • Subjekty s předchozími (≤ 5 let) nebo souběžnými invazivními malignitami kromě následujících: Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže; Náhodný nález nízkého stupně (Gleason 3+3 nebo méně) karcinomu prostaty; Jakákoli rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň 3 let.
  • Subjekt se známými/základními zdravotními stavy, které by podle názoru zkoušejícího činily podávání studovaného léku nebezpečným (tj.: nekontrolovaný diabetes nebo nekontrolované onemocnění koronárních tepen)
  • Jakékoli nekontrolované nebo těžké kardiovaskulární nebo plicní onemocnění stanovené zkoušejícím, včetně: NYHA funkční klasifikace III nebo IV městnavé srdeční selhání LVEF (Ejekční frakce levé komory) ≥45 %; Nekontrolovaná angina pectoris, hypertenze nebo arytmie Infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
  • Subjekty s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšší (podle NCI-CTCAEv4.0)
  • Subjektem je žena, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 4 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu. Nebo je subjektem muž, který plánuje zplodit dítě při zařazení do této studie nebo do 4 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu.
  • Známý pozitivní na HIV nebo aktivní hepatitidu B nebo C.
  • Subjekty s psychiatrickým onemocněním nebo sociální situací, která by jim bránila porozumět informovanému souhlasu, dodržování studie nebo schopnosti tolerovat studijní postupy a/nebo studijní terapii
  • Subjekty se známou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s nuceným exspiračním objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u pacientů s podezřením na CHOPN a subjekty musí být vyloučeny, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
  • Subjekty s anamnézou středně těžkého nebo těžkého perzistujícího astmatu během posledních 2 let (viz příloha) nebo s nekontrolovaným astmatem jakékoli klasifikace v době screeningu (Všimněte si, že subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, jsou povoleny v studium; studie).
  • Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl narušit perorální absorpci nebo toleranci ixazomibu, včetně potíží s polykáním.

• Výsledky fyzikálních a laboratorních testů:

  • Pacienti na dialýze nebo s clearance kreatininu < 30 ml/min
  • SGOT nebo SGPT >3ULN

• Zakázané předchozí terapie

  • Předchozí lokální ozáření během dvou týdnů před první dávkou
  • Předchozí anti-CD38 terapie.
  • Předchozí léčba ixazomibem
• Alergie a nežádoucí reakce na léky: Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Odmítnutí souhlasu nebo ochrana právním režimem (opatrovnictví, poručenství)