Ipatasertib v kombinaci s karboplatinou, karboplatinou/paklitaxelem nebo kapecitabinem/atezolizumabem v léčbě pacientů s metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený triple negativní karcinom prsu definovaný estrogenovým receptorem (ER) nebo progesteronovým receptorem (PR) =< 10 % imunohistochemicky (IHC) a HER2 negativní definovaný současnou Americkou společností klinické onkologie/College of American Pathologists (ASCO/CAP ) pokyn
• Progrese onemocnění během nebo po léčbě 0-2 liniemi chemoterapie a/nebo biologické cílené terapie u metastatického onemocnění
• Měřitelné (pouze rameno C) nebo neměřitelné (povoleno pro rameno A nebo B), ale vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST verze (v)1.1 (Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo na daném místě jednoznačně dokumentováno od r. záření.)

• Základní potřeba tkáně:

  • Před zařazením do studie musí být odebrán vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (výhodně) nebo alespoň 20 x 5 um sklíčka obsahující neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou
  • Pokud je k dispozici pouze 10–19 sklíček, může být pacient stále způsobilý pro studii po obdržení souhlasu hlavního zkoušejícího
  • Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že není vhodná pro požadované testování, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu
  • Biopsie může být také provedena při screeningu, pokud výsledky archivního testu tkáně pacienta nesplňují kritéria způsobilosti
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (1 500/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (100 000/ul) bez transfuze (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 mg/dl (9 mg/dl) (pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium) (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)

• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby), s následující výjimkou:

  • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami mohou mít AST a ALT < 5 x ULN

• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 2 x ULN (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby), s následujícími výjimkami:

  • Pacienti se známým postižením jater mohou mít ALP =< 5 x ULN
  • Pacienti se známým postižením kostí mohou mít ALP =< 7 x horní limit (UL)

• Sérový bilirubin = < 1,5 x ULN (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby) s následující výjimkou:

  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru = < 3 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) (nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 x ULN (s výjimkou pacientů užívajících antikoagulační léčbu) (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Pacienti léčení heparinem by měli mít PTT (nebo aPTT) mezi 1,5 a 2,5 x ULN (nebo hodnotu pacienta před zahájením léčby heparinem). Pacienti užívající kumarinové deriváty by měli mít INR mezi 2,0 a 3,0 hodnocené ve dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem 1 až 4 dnů
• Celková glukóza nalačno = < 150 mg/dl (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.

  • Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a /nebo děloha)
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce, které inhibují ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během období léčby a 6 měsíců po poslední dávce studované léčby zůstat abstinenti nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• >= toxicita 3. stupně z předchozí léčby, při vstupu do studie se neobnovila na =< 2. stupeň
• Předchozí expozice inhibitorům dráhy PI3K/AKT/mTOR včetně, ale bez omezení na ně, everolimu, ipatasertibu, gedatolisibu nebo alpelisibu atd.
• Předchozí expozice karboplatině pro léčbu metastatického TNBC není povolena; předchozí léčba karboplatinou jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba povolena, pokud byla poslední dávka terapie dokončena >= 12 měsíců před zahájením současné studie
• Předchozí expozice paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu k léčbě metastatického TNBC není povolena pro skupinu karboplatina/paklitaxel; předchozí léčba paklitaxelem nebo nab-paclitaxelem jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba povolena, pokud byla poslední dávka terapie dokončena >= 12 měsíců před zahájením současné studie
• Předchozí expozice kapecitabinu k léčbě metastatického TNBC není pro rameno C povolena; předchozí léčba kapecitabinem jako adjuvantní léčba povolena, pokud byla poslední dávka terapie dokončena >= 12 měsíců před zahájením současné studie pro větev C
• Předchozí léčba inhibitory kontrolních bodů imunity pro rameno C
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Předchozí léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením léčby ve studii pro rameno C

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-alfa látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami pro rameno C:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
• Aktivní autoimunitní poruchy vyžadující dávku steroidů vyšší než prednison 10 mg denně pro rameno C
• Aktivní onemocnění nebo léčba hepatitidy B nebo C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) pro rameno C
• Příjem živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením (zahájením léčby), během léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu pro rameno C
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku karboplatiny a/nebo paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu nebo kapecitabinu (5-FU) (u pacientů plánovaných pro příslušné větve)
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) u pacientů vybraných k léčbě kapecitabinem pro rameno C
• Známé závažné alergické reakce na cisplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu nebo mannitol (pro pacienty, u kterých je plánována skupina obsahující platinu)
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu (včetně antibiotik, antimykotik a antivirotik)
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známé neléčené nebo nestabilní metastázy do mozku nebo leptomeningeální metastázy z metastatického karcinomu prsu
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný vápník > ULN)

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Aktivní tuberkulóza
• Známá infekce HIV

• Známá klinicky významná anamnéza jaterního onemocnění v souladu s Child-Pugh třídou B nebo C, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy (např. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] při screeningu), současný lék nebo zneužívání alkoholu nebo cirhóza

  • Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb], doprovázeni negativním testem na deoxyribonukleovou kyselinu [DNA] HBV) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů

• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před dnem 1 cyklu 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

  • Umístění zařízení pro cévní vstup se nepovažuje za velký chirurgický zákrok

• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 28 dnů po poslední dávce ipatasertibu, 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a do 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu, podle toho, co nastane později

  • Ženy ve fertilním věku (které nejsou postmenopauzální s >= 12 měsíci neléčebně navozené amenorey ani chirurgicky sterilní) musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru buď během 96 hodin před 1. dnem léčby 1. cyklu
• srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association; ejekční frakce levé komory < 50 %; nebo aktivní ventrikulární arytmie vyžadující léky
• Současná nestabilní angina pectoris nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před dnem 1 cyklu 1 a cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před dnem 1 cyklu 1
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo screeningový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 milisekund
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný (včetně úplné blokády levého raménka raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně nebo důkazů o předchozím infarktu myokardu)
• Potřeba chronické léčby kortikosteroidy >= 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů nebo imunosupresiv u chronického onemocnění
• Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu
• Pacienti s předchozí diagnózou malignity s výjimkou nemelanomatózní rakoviny kůže léčeni před >= 5 lety jsou způsobilí, za předpokladu, že předtím nedostali taxany nebo karboplatinu jako součást svého předchozího léčebného režimu a že splňují všechna kritéria způsobilosti.
• Jakékoli jiné onemocnění, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití zkoušeného léku nebo které mohou ovlivnit