Ипатасертиб в комбинации с карбоплатином, карбоплатином/паклитакселом или капецитабином/атезолизумабом при лечении пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Гистологически или цитологически подтвержденный тройной негативный рак молочной железы, определенный по рецептору эстрогена (ER) или рецептору прогестерона (PR) = < 10% с помощью иммуногистохимии (IHC) и HER2-отрицательный, определенный текущим Американским обществом клинической онкологии / Колледжем американских патологов (ASCO / CAP). ) руководство
• Прогрессирование заболевания во время или после лечения 0-2 линиями химиотерапии и/или таргетной биологической терапией в условиях метастазирования
• Измеримое (только группа C) или неизмеримое (допускается для группы A или B), но поддающееся оценке заболевание в соответствии с версией RECIST (v) 1.1 (ранее облученные поражения можно рассматривать как измеримое заболевание, только если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте с момента излучение.)

• Базовые требования к ткани:

  • Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 20 слайдов размером 5 мкм, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть собраны вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование.
  • Если доступно только 10-19 слайдов, пациент может по-прежнему иметь право на участие в исследовании после получения одобрения главного исследователя.
  • Если архивная опухолевая ткань недоступна или определена как непригодная для необходимого тестирования, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге.
  • Биопсия также может быть выполнена при скрининге, если результаты архивных исследований тканей пациента не соответствуют критериям приемлемости.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (100 000/мкл) без переливания крови (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 9 мг/дл (9 мг/дл) (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (полученные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения), за следующим исключением:

  • У пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости АСТ и АЛТ могут быть < 5 x ВГН.

• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2 x ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения), за следующими исключениями:

  • Пациенты с известным поражением печени могут иметь ЩФ < 5 x ULN.
  • Пациенты с известным поражением костей могут иметь ALP = < 7 x верхний предел (UL)

• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ULN (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения) со следующим исключением:

  • Пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке < 3 x ULN
• Креатинин сыворотки = <1,5 x ВГН или клиренс креатинина >= 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (или активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) и международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию) (полученные в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Пациенты, получающие лечение гепарином, должны иметь АЧТВ (или АЧТВ) в пределах от 1,5 до 2,5 x ВГН (или значение пациента до начала лечения гепарином). Пациенты, получающие производные кумарина, должны иметь МНО от 2,0 до 3,0, оцененное в двух последовательных измерениях с интервалом от 1 до 4 дней.
• Общий уровень глюкозы натощак = < 150 мг/дл (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и /или матки)
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершами детородного возраста или беременными женщинами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• >= токсичность 3 степени после предыдущего лечения, не восстановленная до =< степени 2 при включении в исследование
• Предшествующее воздействие ингибиторов пути PI3K/AKT/mTOR, включая, помимо прочего, эверолимус, ипатасертиб, гедатолисиб или алпелисиб и т. д.
• Предварительное применение карбоплатина для лечения метастатического ТНРМЖ не допускается; предшествующее лечение карбоплатином в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии разрешено, если последняя доза терапии была завершена >= 12 месяцев до начала текущего исследования
• Предварительное применение паклитаксела или наб-паклитаксела для лечения метастатического ТНРМЖ не допускается для группы карбоплатин/паклитаксел; предшествующее лечение паклитакселом или наб-паклитакселом в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии разрешено, если последняя доза терапии была завершена >= 12 месяцев до начала текущего исследования
• Предварительное применение капецитабина для лечения метастатического TNBC не допускается для группы C; предшествующее лечение капецитабином в качестве адъювантной терапии разрешено, если последняя доза терапии была завершена >= 12 месяцев до начала текущего исследования для группы C
• Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек для группы C
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Предшествующее лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения для группы C

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемое лечение, за следующими исключениями для группы C:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения от медицинского монитора.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Активные аутоиммунные заболевания, требующие более высокой дозы стероидов, чем преднизолон 10 мг в день для группы C
• Активное заболевание или лечение гепатита В или С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) для группы С
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения (начала лечения), во время лечения или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба для группы C
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата карбоплатина и/или паклитаксела, или наб-паклитаксела, или капецитабина (5-ФУ) (для пациентов, запланированных для соответствующих групп)
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) у пациентов, выбранных для получения капецитабина для группы C
• Известные тяжелые аллергические реакции на цисплатин или другие платиносодержащие соединения или маннит (для пациентов, которым планируется лечение платиносодержащими препаратами)
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию или приводящее к неспособности или нежеланию глотать таблетки.
• Активная инфекция, требующая системного антимикробного лечения (включая антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты)
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Известные нелеченные или нестабильные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы метастатического рака молочной железы
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций > ВГН)

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз со следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Активный туберкулез
• Известная ВИЧ-инфекция

• Известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе, соответствующие классу B или C по Чайлд-Пью, включая активный вирусный или другой гепатит (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или антитела к вирусу гепатита C [HCV] при скрининге), текущий препарат или злоупотребление алкоголем или цирроз печени

  • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на основные антитела к гепатиту B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом HBV на дезоксирибонуклеиновую кислоту [ДНК]) имеют право
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов

• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня цикла 1 или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

  • Размещение устройства для сосудистого доступа не считается серьезной операцией.

• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 28 дней после приема последней дозы ипатасертиба, 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба и в течение 6 месяцев после приема последней дозы паклитаксела, в зависимости от того, что наступит позже

  • Женщины детородного возраста (не находящиеся в постменопаузе с аменореей, вызванной отсутствием терапии, >= 12 месяцев или хирургически стерильные) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность либо в течение 96 часов до 1-го дня лечения 1-го цикла.
• сердечная недостаточность класса II, III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; фракция выброса левого желудочка < 50%; или активная желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Текущая нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до 1-го дня 1-го цикла и нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до 1-го дня 1-го цикла
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или скрининговый интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми (включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени или признаки предшествующего инфаркта миокарда)
• Необходимость хронической кортикостероидной терапии >= 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы других противовоспалительных кортикостероидов или иммунодепрессантов при хроническом заболевании
• Лечение одобренной или исследуемой противораковой терапией в течение 14 дней до 1-го дня 1-го цикла
• Пациенты с предшествующим диагнозом злокачественного новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, пролеченного >= 5 лет назад, имеют право на участие, при условии, что они ранее не получали таксаны или карбоплатин в рамках предшествующего режима лечения и что они соответствуют всем критериям приемлемости.
• Любое другое заболевание, результаты физикального обследования или результаты клинических лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, дают основания подозревать заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата или способное повлиять на