Ipatasertib in Kombination mit Carboplatin, Carboplatin/Paclitaxel oder Capecitabin/Atezolizumab bei der Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Histologisch oder zytologisch bestätigter dreifach negativer Brustkrebs, definiert durch Östrogenrezeptor (ER) oder Progesteronrezeptor (PR) = < 10 % durch Immunhistochemie (IHC) und HER2-negativ, definiert durch die aktuelle American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP ) Richtlinie
• Krankheitsprogression während oder nach der Behandlung mit 0-2 Chemotherapielinien und/oder biologischer zielgerichteter Therapie im metastasierten Setting
• Messbar (nur Arm C) oder nicht messbar (zulässig für Arm A oder B), aber auswertbare Erkrankung gemäß RECIST-Version (v)1.1 (Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seitdem eine fortschreitende Erkrankung an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde Strahlung.)

• Baseline-Gewebebedarf:

  • Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 20 x 5 um große Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten müssen zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor der Studieneinschreibung entnommen werden
  • Wenn nur 10-19 Objektträger verfügbar sind, kann der Patient dennoch für die Studie in Frage kommen, nachdem die Genehmigung des Hauptprüfarztes eingeholt wurde
  • Wenn archiviertes Tumorgewebe nicht verfügbar ist oder sich für die erforderlichen Tests als ungeeignet herausstellt, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden
  • Eine Biopsie kann auch beim Screening durchgeführt werden, wenn die Testergebnisse des Archivgewebes eines Patienten die Eignungskriterien nicht erfüllen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1.500/µL) ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (100.000/µL) ohne Transfusion (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 mg/dl (9 mg/dl) (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen) (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten)

• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung), mit der folgenden Ausnahme:

  • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen können AST und ALT = < 5 x ULN haben

• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 2 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung), mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit bekannter Leberbeteiligung können ALP = < 5 x ULN haben
  • Patienten mit bekannter Knochenbeteiligung können ALP = < 7 x Obergrenze (UL) haben

• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten) mit der folgenden Ausnahme:

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) und international normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 x ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Patienten, die mit Heparin behandelt werden, sollten eine PTT (oder aPTT) zwischen 1,5 und 2,5 x ULN (oder Patientenwert vor Beginn der Heparinbehandlung) haben. Patienten, die Cumarinderivate erhalten, sollten einen INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 aufweisen, der in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 bis 4 Tagen bestimmt wird
• Nüchtern-Gesamtglukose = < 150 mg/dL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und /oder Gebärmutter)
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• >= Grad 3 Toxizitäten von vorheriger Behandlung, bei Studieneintritt nicht auf =< Grad 2 abgeheilt
• Vorheriger Kontakt mit Inhibitoren des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Everolimus, Ipatasertib, Gedatolisib oder Alpelisib usw
• Vorheriger Kontakt mit Carboplatin zur Behandlung von metastasiertem TNBC nicht erlaubt; vorherige Behandlung mit Carboplatin als neoadjuvante oder adjuvante Therapie zulässig, wenn die letzte Dosis der Therapie >= 12 Monate vor Beginn der aktuellen Studie abgeschlossen wurde
• Vorherige Exposition gegenüber Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Behandlung von metastasiertem TNBC für den Carboplatin/Paclitaxel-Arm nicht zulässig; vorherige Behandlung mit Paclitaxel oder nab-Paclitaxel als neoadjuvante oder adjuvante Therapie erlaubt, wenn die letzte Therapiedosis >= 12 Monate vor Beginn der aktuellen Studie abgeschlossen wurde
• Vorherige Exposition gegenüber Capecitabin zur Behandlung von metastasiertem TNBC für Arm C nicht zulässig; vorherige Behandlung mit Capecitabin als adjuvante Therapie zulässig, wenn die letzte Dosis der Therapie >= 12 Monate vor Beginn der aktuellen Studie für Arm C abgeschlossen wurde
• Vorbehandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren für Arm C
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Vorherige Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Arzneimittel-Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung für Arm C

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen für Arm C:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des medizinischen Monitors eingeholt wurde
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet
• Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine höhere Steroiddosis als 10 mg Prednison täglich für Arm C erfordern
• Aktive Krankheit oder Behandlung gegen Hepatitis B oder C oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) für Arm C
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme (Beginn der Behandlung), während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis für Arm C
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Carboplatin und/oder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel oder Capecitabin (5-FU)-Formulierung (für Patienten, die für die entsprechenden Arme vorgesehen sind)
• Bekannter Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel bei Patienten, die ausgewählt wurden, um Capecitabin für Arm C zu erhalten
• Bekannte schwere allergische Reaktionen auf Cisplatin oder andere platinhaltige Verbindungen oder Mannitol (für Patienten, die für platinhaltige Arme vorgesehen sind)
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde oder zu der Unfähigkeit oder Unwilligkeit führt, Pillen zu schlucken
• Aktive Infektion, die eine systemische antimikrobielle Behandlung erfordert (einschließlich Antibiotika, Antimykotika und antivirale Mittel)
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Bekannte unbehandelte oder instabile Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen von metastasierendem Brustkrebs
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  • Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Calcium > 1,5 mmol/L, Calcium > 12 mg/dl oder korrigiertes Calcium > ULN)

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom , oder Multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Aktive Tuberkulose
• Bekannte HIV-Infektion

• Bekannte klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis (z Alkoholmissbrauch oder Zirrhose

  • Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test, begleitet von einem negativen HBV-Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Test) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation

• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

  • Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts wird nicht als größere Operation angesehen

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach der letzten Ipatasertib-Dosis, 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Paclitaxel-Dosis schwanger zu werden, je nachdem, was später eintritt

  • Frauen im gebärfähigen Alter (die nicht postmenopausal mit >= 12 Monaten nicht durch die Therapie induzierter Amenorrhoe oder chirurgisch steril sind) müssen entweder innerhalb von 96 Stunden vor Tag 1 der Behandlung in Zyklus 1 ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association; linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %; oder aktive ventrikuläre Arrhythmie, die eine Medikation erfordert
• Aktuelle instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 und zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Screening-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 Millisekunden
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist (einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder Anzeichen eines früheren Myokardinfarkts)
• Notwendigkeit einer chronischen Kortikosteroidtherapie von >= 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva bei einer chronischen Erkrankung
• Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1
• Patienten mit einer früheren bösartigen Diagnose, außer nicht-melanomatösem Hautkrebs, die vor >= 5 Jahren behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie haben zuvor keine Taxane oder Carboplatin als Teil ihres vorherigen Behandlungsschemas erhalten und erfüllen alle Zulassungskriterien
• Jede andere Krankheit, jeder Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der nach Meinung des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand aufkommen lässt, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder beeinträchtigen kann