Zlepšení okysličení tkání při rekonstrukční chirurgii prsu

Účelem této studie je vyhodnotit účinky perioperační hemodynamické terapie (řízené monitorováním srdečního výdeje) na okysličení tkání během (a po) DIEP lalokové rekonstrukci prsu. Předpokládáme, že perioperační infuze dobutaminu v nízkých dávkách v kombinaci s cílenou tekutinovou terapií vedenou monitorováním srdečního výdeje zlepší perfuzi chlopní (a tím i oxygenaci) u pacientů podstupujících operaci DIEP.

Primárním výsledkem je oxygenace tkáně, měřená pomocí blízké infračervené spektroskopie (NIRS), 45 minut po vaskulární reanastomóze DIEP chlopně v perfuzní zóně, která je nejdále od perforátorových cév. Tato zóna je nejzranitelnější chirurgickou oblastí vůči ischemii, a proto s největší pravděpodobností odráží potenciální přínosy navrhované intervence. V případě oboustranných DIEP chlopní bude posouzena nejzranitelnější zóna v levém i pravém prsu.

Sekundární výsledky zahrnují: (1) okysličení tkáně na začátku (před operací), během operace, 1, 2, 4, 8 hodin po operaci, stejně jako ráno v pooperační dny 1 a 2; (2) množství intravenózních tekutin (krystaloidy, koloidy, krevní produkty) a vasopresorů (např. fenylefrin, efedrin, norepinefrin atd.) podaných intraoperačně a až 4 hodiny po operaci; (3) potřeba intraoperační chirurgické vaskulární reintervence (tj. re-anastomóza); (4) laboratorní měření včetně perioperačních měření pH, sérového laktátu a hemoglobinu; (5) výskyt pooperační nevolnosti a zvracení (PONV); (6) délka pobytu v nemocnici; (7) jakékoli pooperační komplikace včetně infekce, hematomu a těch, které jsou důsledkem malperfuze laloku (tj. částečná/úplná ztráta laloku a/nebo tuková nekróza); (8) potřeba pooperační intervence u problémů souvisejících s chlopní; (9) celková spokojenost pacienta; a (10) dnů naživu a mimo nemocnici (DAOH), to vše do 30 dnů po operaci.

Design a délka studia:

Jedná se o prospektivní, randomizovanou kontrolovanou studii. Čtyřicet účastníků bude náhodně rozděleno do jedné ze dvou skupin (n=20/skupina) pomocí počítačem generovaného randomizace. Randomizace pacientů bude skryta v obálkách a otevřena pouze výzkumným personálem (který se jinak nepodílí na sběru dat) a/nebo ošetřujícím anesteziologem před zahájením anestezie. Zaslepení bude zachováno až do dokončení studie (n=20/skupina) a ověření, že všechna výsledná data byla úspěšně shromážděna od všech účastníků studie. Každý účastník bude peroperačně sledován až do 2. pooperačního dne (nebo do propuštění z nemocnice) a bude mu 30 dní telefonovat.

Populace pacientů:

Oprávněné pacientky, které souhlasí s tím, že mají podstoupit elektivní jednostrannou nebo oboustrannou DIEP operaci rekonstrukce prsu pod péčí Dr. Martou a/nebo Dr. Edmundse v Kingston General Hospital v Kingston Health Sciences Centre.

Intervenční skupina:

Intervence začne od uvedení do celkové anestezie a bude pokračovat do 4 hodin po operaci. Ringerův laktát (2 ml/kg/h) bude zahájen po přijetí na operační sál, aby byly splněny požadavky na tekutiny pro údržbu. Srdeční výdej (CO) a index tepového objemu (SVI) budou měřeny jedním ze dvou monitorů CO: (1) Systém FloTrac, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, USA, který se připojuje k arteriální linii již na místě v tomto chirurgickém zákroku. populace; nebo (2) Starling SV systém, Cheetah Medical, Vancouver, WA, USA, neinvazivní monitor CO, který využívá 4 nálepky umístěné na trupu pacienta. Při úvodu do anestezie nebude podáno více než 500 ml intravenózní tekutiny. Kromě výše popsané udržovací tekutiny dostanou pacienti podle potřeby 250 ml tekutiny s krystaloidem, dokud již nebudou reagovat na tekutiny. Albumin 5% bude také povolen pro odběr tekutin podle uvážení ošetřujícího anesteziologa. Absence reakce na tekutiny bude definována jako nepřítomnost trvalého nárůstu SVI alespoň o 10 % po dobu 20 minut nebo déle, v tomto okamžiku bude pacient považován za optimalizovaného pro tekutiny. V tomto okamžiku bude zahájena infuze nízké dávky dobutaminu fixní rychlostí (2,5 μg/kg/min), která bude udržována až do 4 hodin po operaci. Rychlost infuze se sníží na polovinu a/nebo se přeruší, pokud se u pacienta rozvine tachykardie (srdeční frekvence ≥ 100 tepů/min) po dobu delší než 30 minut i přes adekvátní anestezii/analgezii a stav tekutin (na základě výše uvedené intervence). Další tekutinové provokace provede ošetřující anesteziolog s cílem udržet maximální hodnotu SVI v průběhu celého případu. Po operaci zůstane pacient na jednotce poanestetické péče (PACU) minimálně 4 hodiny (podle současného standardu péče), na jejichž konci bude monitorování CO a infuze dobutaminu přerušeno a pacient přemístěni na sestupnou jednotku intenzivní péče 2. úrovně. Ringerův laktát v dávce 2 ml/kg/h bude podáván infuzí, aby byly uspokojeny požadavky na udržovací tekutiny, dokud chirurgický tým nepovolí perorální příjem tekutin, v tomto okamžiku bude udržovací infuze zastavena. Sběr dat a sledování těchto pacientů bude prováděno podle standardní péče.

Kontrolní skupina:

Pacienti v kontrolní skupině také dostanou základní infuzi Ringerova laktátu v dávce 2 ml/kg/h, aby uspokojili požadavky na tekutinu, která bude zahájena po přijetí na operační sál. Vedení anestetika bude jinak probíhat podle standardní praxe. To bude zahrnovat 250 ml tekutinové provokační dávky s krystaloidem podávaným podle uvážení ošetřujícího anesteziologa, které se obecně řídí tepovou frekvencí, arteriálním tlakem, výdejem moči a/nebo teplotním gradientem jádro-periferie. Albumin 5% bude také povolen pro odběr tekutin podle uvážení ošetřujícího anesteziologa. K vedení tekutinové terapie nebude použito žádné specifické zařízení pro monitorování CO; po celou dobu však bude na operačním sále přítomen monitor CO, aby bylo zajištěno adekvátní oslepení chirurgického týmu a výzkumného personálu s ohledem na to, do které skupiny byl pacient randomizován. Perioperační dobutamin se nebude používat, pokud to není klinicky indikováno ke zlepšení srdeční funkce. Nebude se používat tak, jak je popsáno v tomto protokolu (tj. intervenční skupina), protože v současné době není součástí naší standardní praxe v těchto ordinacích; a dosud neexistují zdokumentované důkazy na podporu jeho použití u všech pacientů s chlopní DIEP. Očekáváme, že tato studie řeší tuto mezeru a poskytuje důkazy o tom, zda je přínosné indikovat její rutinní používání. Pooperační péče bude obdobná jako u intervenční skupiny (kromě monitorování CO a dobutaminové infuze v PACU).

U všech pacientů bude použit tkáňový oxymetrický přístroj (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Kanada). Jedná se o přenosný neinvazivní monitor, který měří saturaci tkání kyslíkem pomocí technologie blízké infračervené spektroskopie (NIRS) s možností ukládání snímků pro následné analýzy. Měření se provádějí tak, že se monitor drží ve standardizované vzdálenosti (30 cm) od oblasti kůže, kde se mají měřit hladiny kyslíku. Po přijetí na operační sál budou zaznamenávána předoperační základní měření (pacienti dýchající okolní vzduch bez přídavného kyslíku) přes tkáň břišní laloky, následovaná záznamem bezprostředně po indukci, 1 hodinu po indukci, když se břišní lalok je volný (a stále je perfundován perforátorovými tepnami), před odstraněním svorky po arteriální reanastomóze a 45 minut po reanastomóze. Veškerý výzkumný personál věnovaný této studii absolvuje předstudijní školení týkající se perfuzních zón a výsledků studie, aby bylo zajištěno, že opatření okysličování budou konzistentně prováděna ze stejné chirurgické oblasti ve vztahu k perfuzním zónám v každém případě. Navíc chirurgický tým pod vedením Dr. Martou a Edmunds také pomohou s vedením intraoperačních měření oxygenace. Chirurgický tým a ošetřující anesteziolog budou během perioperačního období zaslepeni k měření oxygenace KENT a operace bude vedena podle standardní péče. Chirurgický tým bude také zaslepen, pokud jde o rozdělení do skupin. Zaznamenává se ischemické období, během kterého je chlopeň přenesena (odráží se poklesem saturace laloku kyslíkem), a také doba revaskularizace laloku (charakterizovaná zvýšenou saturací kyslíkem). Po dokončení chirurgického zákroku může být na čerstvě rekonstruovaný štěp podle uvážení chirurga aplikován další monitor na bázi NIRS (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, USA). Bude-li to považováno za vhodné, bude přes chlopeň nalepena nálepka pro nepřetržité sledování oxygenace štěpu po dobu až 48 hodin po operaci. Pokud však chirurg požaduje, aby byl celý štěp obnažen pro vizuální sledování (jako při standardní péči), senzor nebude aplikován a pooperační měření budou zaznamenána také 1, 2, 4 a 8 hodin po operaci. jako ráno v pooperační den 1. a 2. pomocí přístroje KENT. Všechna opatření budou důsledně přijímána na stejném místě. Všimněte si, že kontinuální monitorování intraoperační oxymetrie pomocí oxymetru Somanetics INVOS není možné, protože senzory nelze sterilizovat.

Všechny chirurgické výkony bude provádět jeden ze dvou chirurgů, aby se minimalizovala variabilita ve výběru pacientů a operační technice, což jsou oba prediktory klinických výsledků v mikrochirurgii. Volitelné chirurgické zákroky DIEP chlopní a anestetická léčba budou všechny dokončeny v souladu se standardem péče. Perioperační management bude v obou skupinách shodný, kromě hemodynamického monitorování pro vedení intravenózní tekutinové terapie a intervencí, jak je popsáno níže. Na operačním sále bude okolní teplota nastavena na 20°C a budou aplikovány standardní monitory. Podle současné praxe bude zavedeno invazivní monitorování ve formě arteriální linie. Celková anestezie bude vyvolána propofolem a fentanylem a následně rokuroniem k usnadnění endotracheální intubace; a udržována sevofluranem (Etsevo=1,5-3,0 %) a dalšími dávkami fentanylu a/nebo hydromorfonu podávanými podle uvážení ošetřujícího anesteziologa. Během celého případu budou podávány další dávky rokuronia pro uvolnění svalů. Průměrný arteriální tlak (MAP) ≥ 65 mmHg (nebo v rámci 20 % výchozí hodnoty) bude cílem během perioperačního období. Stejně tak budou všichni pacienti dostávat standardní opatření k udržení okysličení (SpO2 ≥ 95 %), end-tidal CO2 (EtCO2) mezi 35-40 mmHg, hemoglobinu (>8 g/dl) a srdeční frekvence (<100 tepů/min). Pro nitrožilní tekutiny bude použito ohřívací zařízení (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, USA) a také systém pro ohřívání pacienta s nuceným oběhem vzduchu (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, USA) za účelem udržení normotermie (teplota jádra 36-37,5°C). Arteriální krevní plyny budou kontrolovány každé 2 hodiny (nebo častěji podle uvážení ošetřujícího anesteziologa), aby se specificky monitorovaly pH, SpO2, PaO2, PaCO2, přebytek báze, hemoglobin a hladiny laktátu jako náhrady perfuze tkání peroperačně. Výdej moči bude zaznamenáván každou hodinu. Zaznamená se celkové množství vazopresoru, perioperační tekutiny (krystaloidy a albumin 5 %) a krevních produktů, pokud existují. Kromě toho budou zahrnuty následující demografické a chirurgické charakteristiky: věk, index tělesné hmotnosti, předoperační hemoglobin a hematokrit, hladiny, klasifikace Americké společnosti anesteziologů, Charlsonův index komorbidity a celkový chirurgický a anestetický čas. K prevenci nevolnosti a zvracení bude podáno profylakticky intravenózně dexamethason 4 mg při úvodu do celkové anestezie a ondansetron 4 mg 15 minut před dokončením chirurgického zákroku. Všichni pacienti budou pooperačně léčeni na oddělení vysoké závislosti (kritická péče úrovně 2) a bude jim podávána intravenózní pacientem řízená analgezie (IV-PCA) s hydromorfonem (nebo alternativa v případě nežádoucích reakcí) pro pooperační bolesti vedení podle současného standardu péče. Pooperační cíle (do 48 hodin po operaci) budou podobné jako v intraoperačním období, konkrétně: MAP ≥65 mmHg (nebo v rámci 20 % výchozí hodnoty), SpO2 ≥95 %, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobin >8 g/dl, teplota jádra mezi 36-37,5 °C a srdeční frekvence <100 tepů za minutu. Pacienti budou kontaktováni a/nebo budou zpřístupněny jejich lékařské záznamy 30 dní po operaci, aby se zjistilo, zda pacient trpí pooperačními komplikacemi a/nebo vyžaduje lékařskou péči (podle informovaného souhlasu). Pokud bude pacient úspěšně kontaktován, bude dotázán na jeho celkovou spokojenost.

Záchranná medikace a řízení rizik:

Všechny anestezie a chirurgické postupy jsou v souladu se standardní péčí s výjimkou infuze nízkodávkového dobutaminu intraoperačně a potenciálně až 4 hodiny po operaci, použití monitorování CO k usměrnění podávání tekutin během operace a až 4 hodiny po operaci a neinvazivních měření okysličení tkání až do 48 hodin po operaci. Pacienti budou intenzivně sledováni a léky jim budou podávány podle toho, jak je to z lékařského hlediska nezbytné (naopak, žádné léky považované z lékařského hlediska za nezbytné nebudou v důsledku účasti ve studii odepřeny). Hlavním potenciálním vedlejším účinkem spojeným s dobutaminem je tachykardie. Aby se toto riziko zmírnilo, náš protokol navrhuje infuzi s velmi nízkou dávkou. Kromě toho se rychlost infuze dobutaminu sníží na polovinu a/nebo se přeruší, pokud se u pacienta rozvine tachykardie (srdeční frekvence ≥ 100 tepů/min) po dobu delší než 30 minut i přes adekvátní anestezii/analgezii a stav tekutin. Kromě toho budou všichni pacienti během pobytu v nemocnici intenzivně sledováni z hlediska jakýchkoli nežádoucích příhod/komplikací, z nichž všechny budou pečlivě zváženy z hlediska toho, zda souvisejí s intervencí studie nebo jinak, a podle toho budou přijata opatření.

Kritéria předčasného stažení / ukončení:

Jedním z omezení dobutaminové infuze je tachykardie. Rychlost infuze se sníží na polovinu a/nebo se přeruší, pokud se u pacienta rozvine tachykardie (srdeční frekvence ≥100 tepů/min) po dobu delší než 30 minut i přes adekvátní anestezii/analgezii a stav tekutin (na základě výše uvedené intervence). Pokud snížená dávka tachykardii neupraví, infuze se vypne. Kromě toho, pokud ošetřující personál kdykoli vznese obavy, že je pacient vystaven zvýšenému riziku z důvodu účasti ve studii, intervence bude zastavena a pacient vyřazen z vyšetřování. Rovněž pokud se v kterémkoli okamžiku (před zveřejněním) pacient rozhodne, že chce svůj souhlas odvolat, bude ze studie vyloučen a žádná z informací od něj shromážděných nebude použita pro výzkumné účely. Intervence studie platí pouze během chirurgického zákroku a potenciálně 4 hodiny po něm. Všichni účastníci studie budou v plně monitorovaném prostředí po dobu trvání studijní intervence a dále po dobu až 48 hodin po operaci. V případě potřeby budou mít okamžitý přístup k jakékoli další péči nebo zásahu. Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody (SAE) budou monitorovány a dokumentovány. Zaměstnanci studie budou povinně hlásit všechny SAE a závažné neočekávané nežádoucí reakce na lék (SUSAR) zkoušejícímu k vyhodnocení, jakmile se o nich dozví. Všechny nežádoucí příhody budou okamžitě hlášeny Etickému výboru pro výzkum zdravotních věd Královské univerzity a přidružených fakultních nemocnic a Health Canada, Therapeutic Products Directorate.

Pokud budou pacienti ze studie vyřazeni, budeme pokračovat v zařazování pacientů postupně, dokud nesplníme naši stanovenou velikost vzorku 20 pacientů na skupinu. U pacientů, kteří byli staženi, požádáme o povolení uchovat jakákoli shromážděná data (zejména demografické informace) pro srovnání těch, kteří byli staženi a kteří nebyli staženi, abychom určili, zda se v nějakém ohledu liší (např. jsou starší atd.). Pokud se však v kterémkoli okamžiku pacient rozhodne, že chce svůj souhlas odvolat (i poté), bude ze studie vyloučen a žádná z informací od něj shromážděných nebude použita pro studijní účely.

Proměnné účinnosti a analýza:

Naším primárním cílem je zjistit, zda použití minimálně invazivního monitorování CO pro vedení intravenózního podávání tekutin v kombinaci s infuzí dobutaminu v nízkých dávkách (prostřednictvím léčebného algoritmu) zvýší oxygenaci tkání u pacientů podstupujících operaci chlopně DIEP, měřeno blízko- infračervená spektroskopie (NIRS). Primárním výsledkem je oxygenace tkáně, měřená pomocí NIRS, 45 minut po vaskulární reanastomóze DIEP chlopně v perfuzní zóně, která je nejdále od perforátorových cév. Tato zóna je nejzranitelnější chirurgickou oblastí vůči ischémii, a proto s větší pravděpodobností odráží potenciální přínosy navrhované intervence.

Okysličení tkání bude také měřeno na začátku (před operací), peroperačně, 1, 2, 4, 8 hodin po operaci a také ráno v pooperační dny 1 a 2.

Bezpečnostní proměnné a analýza:

U všech pacientů bude zavedena invazivní monitorace ve formě arteriální linie k intenzivnímu monitorování (hemodynamika apod.), jako je standardní perioperační péče u tohoto chirurgického výkonu. Kromě toho bude monitorování CO použito k vedení intravenózního podání tekutin v intervenční skupině. Další shromážděné bezpečnostní proměnné budou zahrnovat pooperační komplikace vyplývající ze špatné perfuze laloku (tj. částečná/úplná ztráta laloku a/nebo tuková nekróza); (2) potřeba opakovaného chirurgického zákroku u problémů souvisejících s chlopní; (3) množství intravenózních tekutin (krystaloidů, koloidů, krevních produktů) podávaných během operace; (4) výskyt pooperační nevolnosti a zvracení, infekce a hematomu; (5) délka pobytu v nemocnici; a (6) dní naživu a mimo nemocnici (DAOH). Mezi skupinami budou také porovnány rozdíly v perioperačním pH, hladinách laktátu a hemoglobinu.

Statistická analýza:

Data budou vložena do REDCAP (verze 10.6.12) a po dokončení studie budou exportována do IBM SPSS (verze 28.0 pro Windows, Armonk, New York 2021) pro statistickou analýzu. Pro všechny demografické a chirurgické charakteristiky a výsledky studie budou provedeny deskriptivní analýzy, včetně průměrů, směrodatných odchylek, mediánů a kvartilů pro spojitá data a četností a procenta pro kategorická data. Základní distribuce všech spojitých dat budou hodnoceny z hlediska normality pomocí Shapiro Wilk testu. Okysličení tkání bude porovnáno pomocí nezávislých vzorků t-testů, pokud jsou data normálně distribuována, nebo Mann-Whitney U v případě, že nejsou. Sekundární výsledky budou mezi těmito dvěma skupinami porovnány pomocí Fisherova exaktního nebo Pearsonova chí-kvadrát testu (podle potřeby v závislosti na velikosti buněk) pro kategorická data a nezávislých vzorků t-testů (nebo Mann-Whitney U v závislosti na základní distribuci). pro průběžná data. Opakovaná měření ANOVA, se skupinou jako faktorem, budou použita k porovnání okysličení tkání v průběhu času (výchozí hodnota, 1, 2, 4 a 8 hodin po operaci; stejně jako výchozí údaje, pooperační den 1 a den 2) . Jako kritérium pro statistickou významnost bude použita p-hodnota <0,05 a pro vícenásobná srovnání se nebudou provádět žádné úpravy. Možnost chyby typu I bude uznána a skutečné hodnoty p budou prezentovány pro všechna srovnání.