Mejora de la oxigenación de los tejidos en la cirugía de reconstrucción mamaria

El objetivo de este ensayo es evaluar los efectos de la terapia hemodinámica perioperatoria (guiada por la monitorización del gasto cardíaco) sobre la oxigenación tisular durante (y después) de la cirugía de reconstrucción mamaria con colgajo DIEP. Presumimos que una infusión perioperatoria de dobutamina en dosis bajas combinada con una terapia de fluidos dirigida por objetivos guiada por el monitoreo del gasto cardíaco mejorará la perfusión del colgajo (y, por lo tanto, la oxigenación) en pacientes sometidos a cirugía DIEP.

El resultado primario es la oxigenación tisular, medida mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS), 45 minutos después de la reanastomosis vascular del colgajo DIEP dentro de la zona de perfusión que está más alejada de los vasos perforantes. Esta zona es el área quirúrgica más vulnerable a la isquemia y, por lo tanto, la que tiene más probabilidades de reflejar los beneficios potenciales de la intervención propuesta. En el caso de los colgajos DIEP bilaterales, se valorará la zona más vulnerable tanto en la mama izquierda como en la derecha.

Los resultados secundarios incluyen: (1) oxigenación tisular al inicio (preoperatoriamente), intraoperatoriamente, 1, 2, 4, 8 horas después de la operación, así como la mañana de los días 1 y 2 posteriores a la operación; (2) la cantidad de líquidos intravenosos (cristaloides, coloides, hemoderivados) y vasopresores (p. ej., fenilefrina, efedrina, norepinefrina, etc.) administrados intraoperatoriamente y hasta 4 horas después de la operación; (3) la necesidad de reintervención vascular quirúrgica intraoperatoria (es decir, reanastomosis); (4) medidas de laboratorio que incluyen medidas perioperatorias de pH, lactato sérico y hemoglobina; (5) la incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO); (6) duración de la estancia hospitalaria; (7) cualquier complicación posoperatoria que incluya infección, hematoma y aquellas resultantes de mala perfusión del colgajo (es decir, pérdida parcial/total del colgajo y/o necrosis grasa); (8) la necesidad de una intervención posoperatoria por problemas relacionados con el colgajo; (9) satisfacción general del paciente; y (10) días vivo y fuera del hospital (DAOH) todo hasta 30 días después de la operación.

Diseño y duración del estudio:

Este es un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado. Cuarenta participantes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos (n=20/grupo) utilizando la aleatorización generada por computadora. La aleatorización de pacientes se ocultará en sobres y solo los abrirá el personal de investigación (que no participe de otra manera en la recopilación de datos) y/o el anestesiólogo a cargo antes de la inducción de la anestesia. El cegamiento se mantendrá hasta la finalización del estudio (n=20/grupo) y la verificación de que todos los datos de resultados se hayan recopilado correctamente para todos los participantes del estudio. Cada participante será monitoreado perioperatoriamente hasta el día 2 postoperatorio (o hasta el alta del hospital) y recibirá una llamada telefónica de seguimiento a los 30 días.

Poblacion de pacientes:

Pacientes elegibles que hayan dado su consentimiento programadas para someterse a una cirugía electiva de reconstrucción mamaria con colgajo DIEP unilateral o bilateral bajo el cuidado del Dr. Martou y/o el Dr. Edmunds en el Kingston General Hospital del Centro de Ciencias de la Salud de Kingston.

Grupo de intervención:

La intervención comenzará desde la inducción de la anestesia general y continuará hasta 4 horas después de la cirugía. Lactato de Ringer (2 ml/kg/h) se iniciará al ingreso al quirófano para satisfacer los requerimientos de fluidos de mantenimiento. El gasto cardíaco (CO) y el índice de volumen sistólico (SVI) se medirán con uno de los dos monitores de CO: (1) sistema FloTrac, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, EE. UU., que se conecta a la línea arterial ya colocada en esta cirugía población; o (2) sistema Starling SV, Cheetah Medical, Vancouver, WA, EE. UU., un monitor de CO no invasivo que utiliza 4 adhesivos colocados en el tronco del paciente. No se administrarán más de 500 ml de líquido intravenoso en la inducción de la anestesia. Además del líquido de mantenimiento descrito anteriormente, los pacientes recibirán 250 ml de provocación de líquidos con cristaloides según sea necesario hasta que ya no respondan a los líquidos. También se permitirá la albúmina al 5 % para pruebas de fluidos a discreción del anestesiólogo tratante. La ausencia de respuesta a los líquidos se definirá como la ausencia de un aumento sostenido del SVI de al menos un 10 % durante 20 minutos o más, momento en el que se considerará que el paciente está optimizado para los líquidos. En este punto, se iniciará una infusión de dobutamina en dosis bajas a una velocidad fija (2,5 μg/kg/min) y se mantendrá hasta las 4 h del postoperatorio. La velocidad de infusión se reducirá a la mitad y/o se suspenderá si el paciente desarrolla taquicardia (frecuencia cardíaca ≥ 100 lpm) durante más de 30 minutos a pesar de la anestesia/analgesia y el estado de líquidos adecuados (según la intervención mencionada anteriormente). El anestesiólogo a cargo realizará más desafíos de fluidos con el objetivo de mantener un valor máximo de SVI durante todo el caso. En el postoperatorio, el paciente permanecerá en la unidad de cuidados postanestésicos (UCPA) durante un mínimo de 4 horas (según el estándar de atención actual), al final de las cuales se interrumpirá la monitorización de CO y la infusión de dobutamina, y el paciente transferido a una unidad de cuidados críticos de nivel 2. Se infundirá lactato de Ringer a 2 ml/kg/h para satisfacer los requisitos de líquidos de mantenimiento hasta que el equipo quirúrgico permita la ingesta de líquidos por vía oral, momento en el cual se detendrá la infusión de mantenimiento. La recopilación de datos y el seguimiento de dichos pacientes se realizarán según el estándar de atención.

Grupo de control:

Los pacientes del grupo de control también recibirán una infusión inicial de lactato de Ringer a 2 ml/kg/h para satisfacer las necesidades de líquidos de mantenimiento, que se iniciará al ingresar en el quirófano. De lo contrario, el manejo anestésico será de acuerdo con la práctica estándar. Esto incluirá provocaciones de 250 ml de líquido con un cristaloide administrado a discreción del anestesiólogo a cargo, que generalmente se guía por la frecuencia del pulso, la presión arterial, la producción de orina y/o el gradiente de temperatura central-periférica. También se permitirá la albúmina al 5 % para pruebas de fluidos a discreción del anestesiólogo tratante. No se utilizará ningún dispositivo de monitorización de CO específico para guiar la terapia de fluidos; sin embargo, un monitor de CO estará presente en el quirófano durante todo el caso para asegurar un cegamiento adecuado del equipo quirúrgico y el personal de investigación con respecto a qué grupo se aleatorizó al paciente. No se utilizará dobutamina perioperatoria a menos que esté clínicamente indicado para mejorar la función cardíaca. No se utilizará como se describe en este protocolo (es decir, grupo de intervención) ya que actualmente no forma parte de nuestra práctica estándar en estas cirugías; y aún no hay evidencia documentada que apoye su uso en todos los pacientes con colgajo DIEP. Esperamos que este estudio aborde esta brecha y proporcione evidencia sobre si existe un beneficio para indicar su uso de forma rutinaria. El cuidado postoperatorio será similar al del grupo de intervención (excepto el monitoreo de CO y la infusión de dobutamina en PACU).

Se utilizará un dispositivo de oxímetro de tejido (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Canadá) para todos los pacientes. Se trata de un monitor portátil no invasivo que mide la saturación de oxígeno tisular mediante tecnología de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) con la capacidad de guardar imágenes para permitir análisis posteriores. Las mediciones se toman sosteniendo el monitor a una distancia estandarizada (30 cm) del área de la piel donde se van a medir los niveles de oxígeno. Al ingresar al quirófano, se registrarán las mediciones de referencia preoperatorias (con pacientes que respiran aire ambiente sin oxígeno suplementario) sobre el tejido del colgajo abdominal, seguidas de registros inmediatamente después de la inducción, 1 hora después de la inducción, cuando el colgajo abdominal está libre (y todavía está siendo perfundido por las arterias perforantes), antes de la retirada de la pinza después de la reanastomosis arterial y 45 minutos después de la reanastomosis. Todo el personal de investigación dedicado a este estudio recibirá capacitación previa al estudio sobre las zonas de perfusión y los resultados del estudio para garantizar que las medidas de oxigenación se tomen de manera uniforme desde la misma región quirúrgica en relación con las zonas de perfusión en cada caso. Además, el equipo quirúrgico, dirigido por los Dres. Martou y Edmunds también ayudarán a guiar las mediciones de oxigenación intraoperatoria. El equipo quirúrgico y el anestesiólogo a cargo no conocerán las mediciones de oxigenación de KENT durante el período perioperatorio, y la cirugía se guiará según el estándar de atención. El equipo quirúrgico también estará cegado a la asignación de grupos. Se registrará el período isquémico durante el cual se transfiere el colgajo (reflejado por una caída en la saturación de oxígeno del colgajo), así como el tiempo de revascularización del colgajo (caracterizado por un aumento de la saturación de oxígeno). Al finalizar el procedimiento quirúrgico, se puede aplicar otro monitor basado en NIRS (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, EE. UU.) al injerto recién reconstruido a discreción del cirujano. Si se considera oportuno, se colocará una pegatina sobre el colgajo para el seguimiento continuo de la oxigenación del injerto hasta 48 horas después de la operación. Sin embargo, si el cirujano requiere que se exponga la totalidad del injerto para el control visual (según el cuidado estándar), no se aplicará un sensor y las medidas posoperatorias también se registrarán a las 1, 2, 4 y 8 horas después de la operación. como en la mañana de los días postoperatorios 1 y 2 utilizando el dispositivo KENT. Todas las medidas se tomarán sistemáticamente en el mismo lugar. Tenga en cuenta que la monitorización continua de la oximetría intraoperatoria con el oxímetro Somanetics INVOS no es posible ya que los sensores no se pueden esterilizar.

Todos los procedimientos quirúrgicos serán realizados por uno de dos cirujanos para minimizar la variabilidad en la selección de pacientes y la técnica quirúrgica, ambos predictores de resultados clínicos en microcirugía. Los procedimientos quirúrgicos de colgajo DIEP electivos y el manejo anestésico se completarán de acuerdo con el estándar de atención. El manejo perioperatorio será idéntico en ambos grupos, salvo la monitorización hemodinámica para orientar la fluidoterapia endovenosa y las intervenciones que se describen a continuación. En quirófano la temperatura ambiente se fijará en 20°C y se aplicarán monitores estándar. La monitorización invasiva en forma de línea arterial se establecerá según la práctica actual. Se inducirá anestesia general con propofol y fentanilo seguido de rocuronio para facilitar la intubación endotraqueal; y mantenido con sevoflurano (Etsevo=1,5-3,0%) y dosis adicionales de fentanilo y/o hidromorfona administradas a criterio del anestesiólogo tratante. Se administrarán dosis extra de rocuronio durante todo el caso para la relajación muscular. El objetivo será una presión arterial media (PAM) ≥65 mmHg (o dentro del 20 % del valor inicial) durante todo el período perioperatorio. Asimismo, todos los pacientes recibirán medidas estándar para mantener la oxigenación (SpO2 ≥95%), CO2 al final de la espiración (EtCO2) entre 35-40 mmHg, hemoglobina (>8 g/dl) y frecuencia cardíaca (<100 lpm). Se utilizará un dispositivo de calentamiento (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, EE. UU.) para fluidos intravenosos, así como un sistema de calentamiento de pacientes con aire forzado (Sistema de normotermia 3M Bair Hugger, 3M, St. Paul , MN, EE. UU.) para mantener la normotermia (temperatura central 36-37,5 °C). Los gases en sangre arterial se controlarán cada 2 horas (o con mayor frecuencia a discreción del anestesiólogo a cargo) para monitorear específicamente el pH, SpO2, PaO2, PaCO2, exceso de base, hemoglobina y niveles de lactato como sustitutos de la perfusión tisular perioperatoriamente. La producción de orina se registrará cada hora. Se registrará la cantidad total de vasopresor, líquido perioperatorio (cristaloides y Albúmina al 5%) y hemoderivados, si los hubiere. Además, se incluirán las siguientes características demográficas y quirúrgicas: edad, índice de masa corporal, hemoglobina y hematocrito preoperatorios, niveles, clasificación de la American Society of Anesthesiologists, índice de comorbilidad de Charlson y tiempo quirúrgico y anestésico total. Se administrarán 4 mg de dexametasona intravenosa profiláctica en la inducción de la anestesia general y 4 mg de ondansetrón 15 minutos antes de completar el procedimiento quirúrgico para prevenir las náuseas y los vómitos. Todos los pacientes serán manejados postoperatoriamente en una unidad de alta dependencia (cuidados críticos de nivel 2) y se les administrará una analgesia intravenosa controlada por el paciente (IV-PCA) con hidromorfona (o una alternativa en el caso de reacciones adversas) para el dolor postoperatorio. manejo de acuerdo con el estándar de atención actual. Los objetivos postoperatorios (hasta 48 h postoperatorias) serán similares al período intraoperatorio, a saber: PAM ≥65 mmHg (o dentro del 20 % del valor basal), SpO2 ≥95 %, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobina >8 g/dl, temperatura central entre 36-37,5 °C y frecuencia cardíaca <100 lpm. Se contactará a los pacientes y/o se accederá a su registro médico 30 días después de la cirugía para determinar si el paciente experimenta complicaciones posoperatorias y/o requiere atención médica (según el consentimiento informado). Si se contacta con éxito al paciente, se le preguntará sobre su satisfacción general.

Medicamentos de rescate y gestión de riesgos:

Todos los procedimientos quirúrgicos y de anestesia se realizan de acuerdo con el estándar de atención, excepto la infusión de dobutamina en dosis bajas durante la operación y potencialmente hasta 4 horas después de la operación, el uso de monitoreo de CO para guiar la administración de líquidos durante la operación y hasta 4 horas después de la operación, y mediciones no invasivas. de oxigenación tisular hasta 48 horas después de la operación. Los pacientes serán monitoreados intensamente y se administrarán los medicamentos que se consideren médicamente necesarios (por el contrario, no se retendrá ningún medicamento que se considere médicamente necesario como resultado de la participación en el estudio). El principal efecto secundario potencial asociado con la dobutamina es la taquicardia. Para mitigar este riesgo, nuestro protocolo propone una infusión a dosis muy bajas. Además, la velocidad de infusión de dobutamina se reducirá a la mitad y/o se suspenderá si el paciente desarrolla taquicardia (frecuencia cardíaca ≥ 100 lpm) durante más de 30 minutos a pesar de la anestesia/analgesia adecuada y el estado de líquidos. Además, todos los pacientes serán monitoreados intensamente mientras estén en el hospital por cualquier evento adverso/complicación, todo lo cual se considerará cuidadosamente en términos de si están relacionados con la intervención del estudio o no, y se tomarán las medidas correspondientes.

Criterios de retiro prematuro/discontinuación:

Una de las limitaciones de una infusión de dobutamina es la taquicardia. La velocidad de infusión se reducirá a la mitad y/o se suspenderá si un paciente desarrolla taquicardia (frecuencia cardíaca ≥100 lpm) durante más de 30 minutos a pesar de la anestesia/analgesia adecuada y el estado de líquidos (según la intervención mencionada anteriormente). Si la dosis reducida no corrige la taquicardia, se interrumpirá la infusión. Además, si en algún momento el personal de atención plantea inquietudes acerca de que el paciente corre un mayor riesgo debido a la participación en el estudio, se detendrá la intervención y se retirará al paciente de la investigación. Además, si en algún momento (antes de la publicación), el paciente decide que quiere retirar su consentimiento, será excluido del estudio y ninguna de la información recopilada de él se utilizará para fines de investigación. La intervención del estudio solo se aplica durante la cirugía y potencialmente durante las 4 horas posteriores. Todos los participantes del estudio estarán en un entorno completamente monitoreado durante la intervención del estudio y más allá de hasta 48 horas después de la operación. Tendrán acceso inmediato a cualquier atención o intervención adicional si así lo requieren. Los eventos adversos y eventos adversos graves (SAE) serán monitoreados y documentados. El personal del estudio informará obligatoriamente todos los SAE y las reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos (SUSAR) al investigador para su evaluación tan pronto como tenga conocimiento de ello. Todos los eventos adversos se informarán de inmediato a la Junta de Ética de Investigación de Ciencias de la Salud de la Universidad de Queen y de los Hospitales Docentes Afiliados ya la Dirección de Productos Terapéuticos de Health Canada.

Si los pacientes se retiran del estudio, continuaremos inscribiendo pacientes consecutivamente hasta que alcancemos el tamaño de muestra estipulado de 20 pacientes por grupo. Para los pacientes que se retiraron, solicitaremos permiso para retener los datos recopilados (especialmente la información demográfica) para comparar a los que se retiraron con los que no se retiraron para determinar si difieren en algún aspecto (por ejemplo, son mayores, etc.). Sin embargo, si en algún momento el paciente decide que quiere retirar su consentimiento (incluso después), será excluido del estudio y ninguna de la información recopilada de él se utilizará para los fines del estudio.

Variables de eficacia y análisis:

Nuestro objetivo principal es establecer si el uso de monitoreo de CO mínimamente invasivo para guiar la administración de líquidos por vía intravenosa, combinado con una infusión de dobutamina en dosis bajas (a través de un algoritmo de tratamiento), aumentará la oxigenación tisular en pacientes sometidos a cirugía con colgajo DIEP, medida por espectroscopia infrarroja (NIRS). El resultado primario es la oxigenación tisular, medida mediante NIRS, 45 minutos después de la reanastomosis vascular del colgajo DIEP dentro de la zona de perfusión más alejada de los vasos perforantes. Esta zona es el área quirúrgica más vulnerable a la isquemia y, por lo tanto, la que tiene más probabilidades de reflejar los beneficios potenciales de la intervención propuesta.

La oxigenación de los tejidos también se medirá al inicio (antes de la operación), durante la operación, 1, 2, 4, 8 horas después de la operación, así como en la mañana de los días 1 y 2 después de la operación.

Variables de seguridad y análisis:

En todos los pacientes se establecerá una monitorización invasiva en forma de línea arterial para monitorización intensiva (hemodinámica, etc.), según los cuidados perioperatorios habituales de este procedimiento quirúrgico. Además, se utilizará la monitorización del CO para guiar la administración de líquidos por vía intravenosa en el grupo de intervención. Otras variables de seguridad recopiladas incluirán las complicaciones posoperatorias resultantes de la mala perfusión del colgajo (es decir, pérdida parcial/total del colgajo y/o necrosis grasa); (2) la necesidad de reintervención quirúrgica por problemas relacionados con el colgajo; (3) la cantidad de fluidos intravenosos (cristaloides, coloides, hemoderivados) administrados intraoperatoriamente; (4) incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios, infección y hematoma; (5) duración de la estancia hospitalaria; y (6) días con vida y fuera del hospital (DAOH). Las diferencias en los niveles perioperatorios de pH, lactato y hemoglobina también se compararán entre los grupos.

Análisis estadístico:

Los datos se ingresarán en REDCAP (versión 10.6.12) y, una vez finalizado el estudio, se exportarán a IBM SPSS (versión 28.0 para Windows, Armonk, Nueva York 2021) para el análisis estadístico. Se completarán análisis descriptivos, que incluyen medias, desviaciones estándar, medianas y cuartiles para datos continuos, y frecuencias y porcentajes para datos categóricos, para todas las características demográficas y quirúrgicas y los resultados del estudio. Se evaluará la normalidad de las distribuciones subyacentes de todos los datos continuos mediante la prueba de Shapiro Wilk. La oxigenación de los tejidos se comparará mediante pruebas t de muestras independientes si los datos están distribuidos normalmente, o la U de Mann-Whitney en caso de que no lo estén. Los resultados secundarios se compararán entre los dos grupos utilizando las pruebas de chi-cuadrado de Fisher's Exact o Pearson (según corresponda según el tamaño de las celdas) para datos categóricos y pruebas t de muestras independientes (o la U de Mann-Whitney según la distribución subyacente) para datos continuos. Se utilizará ANOVA de medidas repetidas, con el grupo como factor, para comparar la oxigenación tisular a lo largo del tiempo (línea de base, 1, 2, 4 y 8 horas después de la operación; así como datos de línea de base, después de la operación el día 1 y el día 2) . Se utilizará un valor p de <0,05 como criterio de significación estadística y no se realizará ningún ajuste para las comparaciones múltiples. Se reconocerá la posibilidad de un error de tipo I y se presentarán los valores p reales para todas las comparaciones.