乳房再建手術における組織酸素化の改善

この試験の目的は、DIEP フラップ乳房再建手術中 (およびその後) の組織の酸素化に対する周術期の血行動態療法 (心拍出量モニタリングに基づく) の効果を評価することです。 低用量の周術期ドブタミン注入と、心拍出量モニタリングによる目標指向の輸液療法を組み合わせることで、DIEP 手術を受ける患者の皮弁灌流（したがって、酸素化）が改善されるという仮説を立てています。

主な結果は、近赤外分光法 (NIRS) を介して測定された組織の酸素化であり、穿通血管から最も離れた灌流ゾーン内の DIEP フラップの血管再吻合の 45 分後に測定されます。 このゾーンは、虚血に対して最も脆弱な外科的領域であるため、提案された介入の潜在的な利点を反映する可能性が最も高くなります。 両側 DIEP フラップの場合、最も脆弱なゾーンは左右両方の乳房で評価されます。

副次的アウトカムには、(1) ベースライン (術前)、術中、術後 1、2、4、8 時間、および術後 1 日目と 2 日目の朝の組織酸素化が含まれます。 (2) 術中および術後 4 時間までに投与された静脈内輸液 (クリスタロイド、コロイド、血液製剤) および昇圧剤 (フェニレフリン、エフェドリン、ノルエピネフリンなど) の量。 (3) 術中の外科的血管再介入 (すなわち、再吻合) の必要性。 (4) 周術期の pH、血清乳酸、およびヘモグロビン測定を含む実験室測定。 (5) 術後の吐き気と嘔吐 (PONV) の発生率。 (6) 入院期間。 (7) 感染症、血腫、およびフラップの灌流不良に起因する合併症 (すなわち、フラップの部分的/完全な喪失および/または脂肪壊死) を含む術後合併症。 (8) 皮弁関連の問題に対する術後介入の必要性。 (9) 全体的な患者の満足度。および（10）生存および退院（DAOH）はすべて術後30日までです。

研究デザインと期間:

これは前向き無作為対照試験です。 コンピューター生成の無作為化を使用して、40 人の参加者が 2 つのグループ (n=20/グループ) のいずれかに無作為に割り付けられます。 患者の無作為化は封筒に隠され、麻酔導入前に研究スタッフ (データ収集には関与しない) および/または担当の麻酔科医のみが開封します。 試験が完了するまで（n=20/グループ）、すべての試験参加者のすべての結果データが正常に収集されたことを確認するまで、盲検を維持します。 各参加者は、術後2日目まで（または退院まで）周術期に監視され、30日間のフォローアップ電話を受ける。

患者集団:

-Kingston Health Sciences CentreのKingston General Hospitalサイトで、Martou博士および/またはEdmunds博士の管理下で選択的な片側性または両側性DIEPフラップ乳房再建手術を受ける予定の適格な同意患者。

介入グループ:

介入は、全身麻酔の導入から始まり、手術後 4 時間まで続きます。 維持液の要件を満たすために、手術室への入院時に乳酸リンゲル液 (2 ml/kg/h) が開始されます。 心拍出量 (CO) および 1 回拍出量指数 (SVI) は、2 つの CO モニターのいずれかによって測定されます。人口;または (2) Starling SV システム、Cheetah Medical、バンクーバー、ワシントン州、米国、患者の体幹に貼られた 4 つのステッカーを利用する非侵襲的 CO モニター。 麻酔導入時に500ml以下の静脈内液が投与されます。 前述の維持液に加えて、患者は、必要に応じて、輸液反応がなくなるまで 250 ml のクリスタロイドによる輸液チャレンジを受けます。 アルブミン 5% は、担当の麻酔科医の裁量で輸液チャレンジにも許可されます。 輸液反応性の欠如は、20 分以上にわたって少なくとも 10% の SVI の持続的な上昇がないこととして定義され、その時点で、患者は輸液が最適化されたと見なされます。 この時点で、固定速度 (2.5 μg/kg/分) での低用量ドブタミン注入が開始され、術後 4 時間まで維持されます。 十分な麻酔/鎮痛および体液状態 (上記の介入に基づく) にもかかわらず、患者が 30 分以上頻脈 (心拍数 ≥ 100 bpm) を発症した場合、注入速度は半減および/または中止されます。 ケース全体で SVI の最大値を維持することを目的として、担当の麻酔科医によってさらに流体の課題が実行されます。 術後、患者は麻酔後ケアユニット (PACU) に最低 4 時間留まり (現在の標準的なケアに従って)、終了時に CO モニタリングとドブタミン注入が中止され、患者はレベル 2 のステップダウン救命救急ユニットに移されました。 維持輸液が中止される時点で、外科チームによって経口輸液摂取が許可されるまで、維持輸液要件を満たすために 2 ml/kg/h の乳酸リンゲル酸塩が輸液されます。 そのような患者のデータ収集とフォローアップは、標準治療に従って行われます。

対照群：

対照群の患者は、手術室への入院時に開始される維持液の要件を満たすために、2 ml/kg/h で乳酸リンガーのベースライン注入も受けます。 それ以外の場合、麻酔管理は標準的な慣行に従って行われます。 これには、担当の麻酔科医の裁量で投与されるクリスタロイドを使用した 250 ml の液体チャレンジが含まれます。これは、通常、脈拍数、動脈圧、尿量、および/またはコア周辺温度勾配によって導かれます。 アルブミン 5% は、担当の麻酔科医の裁量で輸液チャレンジにも許可されます。 輸液療法のガイドに特定の CO モニタリング装置は使用されません。ただし、患者が無作為化されたグループに関して外科チームと研究スタッフを適切に盲検化するために、症例全体を通して手術室に CO モニターが存在します。 周術期のドブタミンは、心機能を改善することが臨床的に示されない限り使用されません。 現在、これらの手術における標準的な慣行の一部ではないため、このプロトコル (つまり、介入グループ) で説明されているように使用されません。すべての DIEP 皮弁患者での使用を支持する証拠はまだ文書化されていません。 この研究がこのギャップに対処し、それを日常的に使用することを示す利点があるかどうかに関する証拠を提供することを期待しています. 術後ケアは、介入群と​​同様になります (CO モニタリングと PACU でのドブタミン注入を除く)。

組織酸素濃度計装置 (SnapshotNIR、KENT Imaging、カルガリー、カナダ) がすべての患者に使用されます。 これは、その後の分析を可能にするために画像を保存する機能を備えた近赤外分光法 (NIRS) 技術を使用して組織の酸素飽和度を測定するポータブル非侵襲的モニターです。 測定は、酸素レベルを測定する皮膚領域から標準化された距離 (30 cm) でモニターを保持することによって行われます。 手術室への入場時に、手術前のベースライン測定値（酸素を補給せずに周囲の空気を呼吸する患者による）を腹部フラップ組織上で記録し、続いて誘導直後、誘導後 1 時間、腹部フラップが動脈再吻合後のクランプ除去前、および再吻合後 45 分は無料です (そして、まだ穿通動脈によって灌流されています)。 この研究に専念するすべての研究担当者は、灌流ゾーンと研究結果に関する研究前のトレーニングを受け、各ケース全体で灌流ゾーンに関連して同じ手術領域から酸素化対策が一貫して行われるようにします。 さらに、博士が率いる外科チーム。 Martou と Edmunds は、術中の酸素化測定のガイドも支援します。 手術チームと主治医は、周術期を通じて KENT の酸素化測定値を知らされず、標準的なケアに従って手術がガイドされます。 手術チームも、グループの割り当てを知らされません。 皮弁が移される間の虚血期間（皮弁の酸素飽和度の低下によって反映される）、および皮弁の血行再建の時間（酸素飽和度の上昇によって特徴付けられる）が記録される。 外科的処置が完了すると、別の NIRS ベースのモニター (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter、Medtronic、ミネアポリス、米国) を、外科医の裁量で新たに再構築された移植片に適用することができます。 適切と思われる場合は、手術後最大 48 時間、移植片の酸素化を継続的に監視するために、フラップにステッカーを貼ります。 ただし、外科医が目視モニタリングのために移植片全体を露出する必要がある場合 (標準的なケアに従って)、センサーは適用されず、術後の措置は術後 1、2、4、および 8 時間で記録されます。 KENTデバイスを使用して、術後1日目と2日目の朝のように。 すべての対策は一貫して同じ場所で行われます。 センサーは滅菌できないため、Somanetics INVOS オキシメーターを使用した術中オキシメトリーの連続モニタリングは不可能であることに注意してください。

すべての外科的処置は、2 人の外科医のうちの 1 人によって実施され、マイクロサージェリーの臨床転帰の予測因子である患者の選択と手術技術のばらつきを最小限に抑えます。 選択的な DIEP フラップ手術と麻酔管理はすべて、標準治療に従って完了します。 周術期管理は、静脈内輸液療法を導くための血行動態モニタリングと、以下に説明する介入を除いて、両方のグループで同じです。 手術室では、周囲温度は 20°C に設定され、標準的なモニターが適用されます。 動脈ラインの形での侵襲的モニタリングは、現在の慣行に従って確立されます。 気管内挿管を容易にするために、プロポフォールとフェンタニルに続いてロクロニウムで全身麻酔を導入します。セボフルラン (Etsevo = 1.5 ～ 3.0%) で維持し、担当の麻酔科医の裁量でフェンタニルおよび/またはヒドロモルフォンを追加投与します。 ロクロニウムの追加用量は、筋肉の弛緩のためにケース全体に投与されます. 平均動脈圧 (MAP) ≥65 mmHg (またはベースラインの 20% 以内) は、周術期を通して目標とされます。 同様に、すべての患者は、酸素化 (SpO2 ≥95%)、35 ～ 40 mmHg の呼気終末 CO2 (EtCO2)、ヘモグロビン (>8 g/dl)、および心拍数 (<100 bpm) を維持するための標準的な対策を受けます。 加温装置 (enFlow IV 輸液/血液加温システム、GE Healthcare、ボストン、マサチューセッツ州、米国) は、強制空気患者加温システム (3M Bair Hugger Normothermia System、3M、セントポール) と同様に、静脈内輸液に使用されます。 、ミネソタ州、米国) 正常体温 (コア温度 36-37.5°C) を維持するために。 動脈血ガスを 2 時間ごとに (または主治医の裁量でより頻繁に) チェックして、周術期の組織灌流の代用として、pH、SpO2、PaO2、PaCO2、塩基過剰、ヘモグロビン、および乳酸レベルを具体的に監視します。 尿量は 1 時間ごとに記録されます。 昇圧剤、周術期の液体 (クリスタロイドおよびアルブミン 5%)、および血液製剤の総量が記録されます。 さらに、年齢、体格指数、術前ヘモグロビンとヘマトクリット、レベル、米国麻酔科学会分類、チャールソン併存疾患指数、手術時間と麻酔時間の合計など、人口統計学的および外科的特徴が含まれます。 全身麻酔導入時の予防的静脈内デキサメタゾン 4 mg、および外科手術の完了 15 分前のオンダンセトロン 4 mg は、吐き気と嘔吐の予防のために投与されます。 すべての患者は術後に高依存ユニット（レベル2クリティカルケア）で管理され、術後の痛みのためにヒドロモルフォン（または副作用の場合は代替）による静脈内患者管理鎮痛（IV-PCA）が与えられますケアの現在の標準に従って管理。 術後の目標 (術後 48 時間まで) は、術中の期間と同様になります。深部体温が 36 ～ 37.5°C、心拍数が 100 bpm 未満。 患者は手術後30日目に連絡を受け、および/または医療記録にアクセスして、患者が術後合併症を経験したかどうか、および/または医療処置が必要かどうかを判断します(インフォームドコンセントに従って)。 患者との連絡が成功した場合、患者は全体的な満足度について尋ねられます。

レスキュー薬とリスク管理:

すべての麻酔と外科的処置は、術中および術後 4 時間までの低用量ドブタミン注入、術中および術後 4 時間までの輸液管理のための CO モニタリングの使用、および非侵襲的測定を除いて、標準治療に従っています。術後48時間までの組織酸素化。 患者は集中的に監視され、医学的に必要と見なされる場合は投薬が行われます（逆に、研究参加の結果として医学的に必要と見なされる投薬が差し控えられることはありません）。 ドブタミンに関連する主な潜在的な副作用は頻脈です。 このリスクを軽減するために、私たちのプロトコルは非常に低用量の注入を提案しています。 さらに、適切な麻酔/鎮痛および体液状態にもかかわらず、患者が 30 分以上頻脈 (心拍数 ≥ 100bpm) を発症した場合、ドブタミンの注入速度は半減および/または中止されます。 さらに、すべての患者は、入院中に有害事象/合併症について集中的に監視され、それらはすべて、研究介入またはその他に関連しているかどうかに関して慎重に検討され、それに応じて措置が講じられます。

早期離脱/中止の基準:

ドブタミン注入の制限の 1 つは頻脈です。 適切な麻酔/鎮痛および体液状態 (上記の介入に基づく) にもかかわらず、患者が 30 分以上頻脈 (心拍数 ≥ 100 bpm) を発症した場合、注入速度は半減および/または中止されます。 投与量を減らしても頻脈が改善されない場合は、注入がオフになります。 さらに、担当スタッフが、研究への参加により患者のリスクが高まっているという懸念を提起した場合、介入は中止され、患者は調査から除外されます。 また、いずれかの時点 (出版前) で患者が同意を撤回することを決定した場合、患者は研究から除外され、患者から収集された情報が研究目的で使用されることはありません。 研究介入は、手術中のみ適用され、手術後 4 時間適用される可能性があります。 すべての研究参加者は、研究介入期間中および術後最大48時間、完全に監視された環境に置かれます。 必要に応じて、追加のケアや介入にすぐにアクセスできます。 有害事象および重篤な有害事象（SAE）は監視され、文書化されます。 研究スタッフは、すべての SAE および重篤な予期しない薬物副作用 (SUSAR) について、気がついたらすぐに評価のために研究者に強制的に報告します。 すべての有害事象は、クイーンズ大学健康科学および関連教育病院の研究倫理委員会と、カナダ保健省の治療製品総局に直ちに報告されます。

患者が研究から取り下げられた場合、グループあたり20人の患者という規定のサンプルサイズに達するまで、患者を連続して登録し続けます. 中止された患者については、何らかの点で違いがあるかどうかを判断するために、中止された患者と中止されなかった患者を比較するために、収集されたデータ (特に人口統計情報) を保持する許可を求めます (例: 年齢が高いなど)。 ただし、患者が同意を撤回することを決定した場合（その後であっても）、研究から除外され、収集された情報が研究目的で使用されることはありません。

有効性の変数と分析:

私たちの主な目的は、（治療アルゴリズムを介した）低用量ドブタミン注入と組み合わせた静脈内輸液投与のガイダンスのための低侵襲 CO モニタリングの使用が、DIEP フラップ手術を受けている患者の組織酸素化を増加させるかどうかを確立することです。赤外分光法 (NIRS)。 主な結果は、穿通血管から最も離れた灌流ゾーン内のDIEPフラップの血管再吻合の45分後に、NIRSを介して測定された組織の酸素化です。 このゾーンは、虚血に対して最も脆弱な外科的領域であるため、提案された介入の潜在的な利点を反映する可能性が高くなります。

組織の酸素化は、ベースライン（術前）、術中、術後1、2、4、8時間、および術後1日目と2日の朝にも測定されます。

安全変数と分析:

この外科的処置の標準的な周術期ケアに従って、集中的なモニタリング（血行動態など）のために、動脈ラインの形での侵襲的モニタリングがすべての患者に確立されます。 さらに、CO モニタリングは、介入群における静脈内輸液管理のガイドとして使用されます。 収集されたその他の安全変数には、フラップの灌流不良に起因する術後合併症 (つまり、フラップの部分的/全体的な損失および/または脂肪壊死) が含まれます。 (2) 皮弁関連の問題に対する外科的再介入の必要性。 (3) 術中に投与された静脈内液 (クリスタロイド、コロイド、血液製剤) の量。 (4) 術後の吐き気と嘔吐、感染症、血腫の発生率。 (5) 入院期間。および（6）生存および退院日（DAOH）。 周術期のpH、乳酸、ヘモグロビンレベルの違いもグループ間で比較されます。

統計分析：

データは REDCAP (バージョン 10.6.12) に入力され、調査が完了すると、統計分析のために IBM SPSS (バージョン 28.0 for Windows、アーモンク、ニューヨーク 2021) にエクスポートされます。 平均値、標準偏差、連続データの中央値と四分位数、およびカテゴリデータの頻度とパーセンテージを含む記述分析は、すべての人口統計学的および外科的特徴、および研究結果について完了します。 すべての連続データの基になる分布は、Shapiro Wilk 検定を使用して正規性が評価されます。 組織の酸素化は、データが正規分布している場合は独立したサンプルの t 検定を使用して比較され、そうでない場合はマンホイットニー U を使用して比較されます。 二次結果は、カテゴリ データのフィッシャーの正確またはピアソン カイ 2 乗検定 (セル サイズに応じて適切)、および独立標本の t 検定 (または基になる分布に応じてマンホイットニー U) を使用して 2 つのグループ間で比較されます。連続データ用。 因子としてグループを使用した反復測定ANOVAを使用して、組織の酸素化を経時的に比較します（ベースライン、術後1、2、4、および8時間、ベースライン、術後1日目および2日目のデータ） . <0.05 の p 値が統計的有意性の基準として使用され、多重比較の調整は行われません。 タイプ I エラーの可能性が認められ、すべての比較で実際の p 値が表示されます。