Улучшение оксигенации тканей при хирургической реконструкции молочной железы

Целью этого исследования является оценка влияния периоперационной гемодинамической терапии (под контролем сердечного выброса) на оксигенацию тканей во время (и после) операции по реконструкции молочной железы DIEP лоскутом. Мы предполагаем, что периоперационная инфузия добутамина в низких дозах в сочетании с целенаправленной инфузионной терапией под контролем сердечного выброса улучшит перфузию лоскута (и, следовательно, оксигенацию) у пациентов, перенесших операцию DIEP.

Первичным результатом является оксигенация тканей, измеряемая с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра (NIRS), через 45 минут после сосудистого реанастомоза DIEP-лоскута в зоне перфузии, наиболее удаленной от перфорантных сосудов. Эта зона является наиболее уязвимой хирургической зоной для ишемии и, следовательно, с наибольшей вероятностью отражает потенциальные преимущества предлагаемого вмешательства. В случае двустороннего лоскута DIEP наиболее уязвимая зона будет оцениваться как в левой, так и в правой груди.

Вторичные исходы включают: (1) оксигенацию тканей исходно (до операции), интраоперационно, через 1, 2, 4, 8 часов после операции, а также утром 1-го и 2-го дня после операции; (2) количество внутривенных жидкостей (кристаллоиды, коллоиды, продукты крови) и вазопрессоров (например, фенилэфрин, эфедрин, норадреналин и т. д.), введенных во время операции и до 4 часов после операции; (3) необходимость интраоперационного хирургического повторного вмешательства на сосудах (т.е. повторного анастомоза); (4) лабораторные измерения, включая периоперационный рН, лактат сыворотки и измерения гемоглобина; (5) частота послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР); (6) продолжительность пребывания в больнице; (7) любые послеоперационные осложнения, включая инфекцию, гематому и осложнения, возникающие в результате мальперфузии лоскута (т. е. частичная/полная потеря лоскута и/или некроз жира); (8) необходимость послеоперационного вмешательства по поводу проблем, связанных с лоскутом; (9) общая удовлетворенность пациентов; и (10) дней жизни и выписки из больницы (DAOH) до 30 дней после операции.

Дизайн и продолжительность исследования:

Это проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Сорок участников будут рандомизированы в одну из двух групп (n=20/группа) с использованием компьютерной рандомизации. Рандомизация пациентов будет скрыта в конвертах и ​​вскрывается только научным персоналом (не участвующим в сборе данных иным образом) и/или лечащим анестезиологом до индукции анестезии. Ослепление будет поддерживаться до завершения исследования (n = 20/группа) и подтверждения того, что все данные о результатах были успешно собраны для всех участников исследования. Каждый участник будет находиться под наблюдением в периоперационном периоде до 2-го дня после операции (или до выписки из больницы) и получит последующий телефонный звонок в течение 30 дней.

Популяция пациентов:

Соответствующие критериям пациенты, давшие согласие, должны пройти плановую одностороннюю или двустороннюю операцию по реконструкции молочной железы DIEP лоскутом под наблюдением доктора Марту и/или доктора Эдмундса в Кингстонской больнице общего профиля Кингстонского центра медицинских наук.

Группа вмешательства:

Вмешательство начинается с индукции общей анестезии и продолжается до 4 часов после операции. Введение лактата Рингера (2 мл/кг/ч) будет начато при поступлении в операционную для удовлетворения потребности в поддерживающей жидкости. Сердечный выброс (CO) и индекс ударного объема (SVI) будут измеряться с помощью одного из двух мониторов CO: (1) система FloTrac, Edwards Lifesciences Corporation, Ирвин, Калифорния, США, которая прикрепляется к артериальной линии, уже установленной в этом хирургическом отделении. Население; или (2) система Starling SV, Cheetah Medical, Ванкувер, Вашингтон, США, неинвазивный монитор CO, в котором используются 4 наклейки, прикрепленные к туловищу пациента. При индукции анестезии внутривенно вводят не более 500 мл жидкости. В дополнение к поддерживающей жидкости, описанной ранее, пациенты будут получать 250 мл жидкости с кристаллоидами по мере необходимости до тех пор, пока они не перестанут реагировать на жидкости. Альбумин 5% также разрешен для жидкостных проблем по усмотрению лечащего анестезиолога. Отсутствие реакции на введение жидкости будет определяться как отсутствие устойчивого повышения SVI не менее чем на 10% в течение 20 минут или более, после чего пациент будет считаться оптимизировавшим введение жидкости. В этот момент будет начата инфузия низкой дозы добутамина с фиксированной скоростью (2,5 мкг/кг/мин), которая будет поддерживаться до 4 часов после операции. Скорость инфузии будет уменьшена вдвое и/или прекращена, если у пациента разовьется тахикардия (частота сердечных сокращений ≥ 100 ударов в минуту) в течение более 30 минут, несмотря на адекватную анестезию/анальгезию и жидкостный статус (на основании вышеупомянутого вмешательства). Дальнейшие водные провокации будут выполняться лечащим анестезиологом с целью поддержания максимального значения SVI на протяжении всего случая. В послеоперационном периоде пациент останется в отделении посленаркозной помощи (PACU) минимум на 4 часа (в соответствии с текущим стандартом оказания помощи), по истечении которого мониторинг CO и инфузия добутамина будут прекращены, и пациент перевели в реанимационное отделение 2-го уровня. Лактат Рингера в дозе 2 мл/кг/ч будет вводиться для удовлетворения потребности в поддерживающей жидкости до тех пор, пока хирургическая бригада не разрешит пероральный прием жидкости, после чего поддерживающая инфузия будет прекращена. Сбор данных и последующее наблюдение за такими пациентами будут осуществляться в соответствии со стандартом лечения.

Контрольная группа:

Пациенты в контрольной группе также получат базовую инфузию лактата Рингера в дозе 2 мл/кг/ч для удовлетворения потребности в поддерживающей жидкости, которая будет начата при поступлении в операционную. В противном случае анестезия будет проводиться в соответствии со стандартной практикой. Это будет включать введение 250 мл жидкости с кристаллоидами, вводимыми по усмотрению лечащего анестезиолога, который обычно руководствуется частотой пульса, артериальным давлением, диурезом и/или градиентом центральной и периферической температуры. Альбумин 5% также разрешен для жидкостных проблем по усмотрению лечащего анестезиолога. Никакое специальное устройство для мониторинга CO не будет использоваться для проведения инфузионной терапии; тем не менее, монитор CO будет присутствовать в операционной на протяжении всего случая, чтобы обеспечить адекватное ослепление хирургической бригады и исследовательского персонала в отношении того, в какую группу был рандомизирован пациент. Периоперационный добутамин не будет использоваться, если нет клинических показаний для улучшения сердечной функции. Он не будет использоваться, как описано в этом протоколе (т. е. в группе вмешательства), поскольку в настоящее время он не является частью нашей стандартной практики в этих операциях; и еще нет документированных данных, подтверждающих его использование у всех пациентов с DIEP-лоскутом. Мы ожидаем, что это исследование устранит этот пробел и предоставит доказательства того, есть ли польза от его рутинного использования. Послеоперационный уход будет таким же, как и в группе вмешательства (за исключением мониторинга CO и инфузии добутамина в PACU).

Для всех пациентов будет использоваться тканевый оксиметр (SnapshotNIR, KENT Imaging, Калгари, Канада). Это портативный неинвазивный монитор, который измеряет насыщение тканей кислородом с помощью технологии спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRS) с возможностью сохранения изображений для последующего анализа. Измерения проводятся, удерживая монитор на стандартном (30 см) расстоянии от участка кожи, где необходимо измерить уровень кислорода. При поступлении в операционную предоперационные базовые измерения (пациенты дышат окружающим воздухом без дополнительного кислорода) будут записываться над тканью абдоминального лоскута, а затем записи сразу после индукции, через 1 час после индукции, когда брюшной лоскут свободен (и все еще кровоснабжается перфораторными артериями) до снятия зажима после артериального повторного анастомоза и через 45 минут после повторного анастомоза. Весь исследовательский персонал, участвующий в этом исследовании, пройдет предварительную подготовку в отношении зон перфузии и результатов исследования, чтобы гарантировать, что меры по оксигенации последовательно проводятся в одной и той же хирургической области по отношению к зонам перфузии на протяжении каждого случая. Кроме того, хирургическая бригада под руководством Drs. Марту и Эдмундс также будут помогать в проведении интраоперационных измерений оксигенации. Хирургическая бригада и лечащий анестезиолог не будут осведомлены об измерениях оксигенации KENT в течение периоперационного периода, а операция будет проводиться в соответствии со стандартом лечения. Хирургическая бригада также не будет знать о распределении по группам. Регистрируют ишемический период, в течение которого лоскут перемещается (отражаемый падением насыщения лоскута кислородом), а также время реваскуляризации лоскута (характеризующееся повышенным насыщением кислородом). По завершении хирургической процедуры на свежереконструированный трансплантат по усмотрению хирурга может быть наложен еще один монитор на основе NIRS (церебральный/соматический оксиметр Somanetics INVOS 5100C, Medtronic, Миннеаполис, США). Если это будет сочтено целесообразным, поверх лоскута будет наклеена наклейка для непрерывного мониторинга оксигенации трансплантата в течение 48 часов после операции. Однако, если хирург требует, чтобы весь трансплантат был открыт для визуального контроля (согласно стандартному уходу), датчик не будет применяться, а послеоперационные показатели будут регистрироваться через 1, 2, 4 и 8 часов после операции, а также на утро 1-го и 2-го дня после операции с помощью аппарата КЕНТ. Все меры будут последовательно приниматься в одном и том же месте. Обратите внимание, что непрерывный мониторинг интраоперационной оксиметрии с помощью оксиметра Somanetics INVOS невозможен, поскольку датчики нельзя стерилизовать.

Все хирургические процедуры будут выполняться одним из двух хирургов, чтобы свести к минимуму вариабельность в выборе пациентов и хирургической технике, которые являются предикторами клинических результатов в микрохирургии. Плановые хирургические процедуры с использованием лоскута DIEP и анестезиологическое обеспечение будут выполняться в соответствии со стандартом медицинской помощи. Периоперационное ведение будет одинаковым в обеих группах, за исключением гемодинамического мониторинга для проведения внутривенной инфузионной терапии и вмешательств, описанных ниже. В операционной температура окружающей среды будет установлена ​​на уровне 20°C, и будут применяться стандартные мониторы. Инвазивный мониторинг в виде артериальной линии будет установлен в соответствии с существующей практикой. Общая анестезия будет индуцирована пропофолом и фентанилом с последующим введением рокурония для облегчения эндотрахеальной интубации; и поддерживалась севофлураном (Ецево=1,5-3,0%) и дополнительными дозами фентанила и/или гидроморфона, назначаемыми по усмотрению лечащего анестезиолога. Дополнительные дозы рокурония будут вводиться на протяжении всего случая для мышечной релаксации. Среднее артериальное давление (САД) ≥65 мм рт. ст. (или в пределах 20% от исходного уровня) будет целевым в течение всего периоперационного периода. Аналогичным образом, все пациенты будут получать стандартные меры для поддержания оксигенации (SpO2 ≥95%), СО2 в конце выдоха (EtCO2) на уровне 35-40 мм рт.ст., гемоглобина (>8 г/дл) и частоты сердечных сокращений (<100 ударов в минуту). Согревающее устройство (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Бостон, Массачусетс, США) будет использоваться для внутривенного введения жидкостей, а также система обогрева пациента с принудительной подачей воздуха (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, Сент-Пол). , Миннесота, США) для поддержания нормотермии (внутренняя температура 36-37,5°С). Газы артериальной крови будут проверяться каждые 2 часа (или чаще на усмотрение лечащего анестезиолога) для специального мониторинга pH, SpO2, PaO2, PaCO2, избытка оснований, уровней гемоглобина и лактата в качестве заменителей перфузии тканей в периоперационном периоде. Диурез будет записываться ежечасно. Будет записано общее количество вазопрессоров, периоперационной жидкости (кристаллоиды и альбумин 5%) и продуктов крови, если таковые имеются. Кроме того, будут включены следующие демографические и хирургические характеристики: возраст, индекс массы тела, предоперационный гемоглобин и гематокрит, уровни, классификация Американского общества анестезиологов, индекс коморбидности Чарльсона и общее время операции и анестезии. Профилактическое внутривенное введение 4 мг дексаметазона при индукции общей анестезии и 4 мг ондансетрона за 15 минут до завершения хирургической процедуры для предотвращения тошноты и рвоты. Все пациенты после операции будут находиться в отделении интенсивной терапии (уровень интенсивной терапии 2) и им будет назначена внутривенная контролируемая пациентом анальгезия (IV-PCA) с гидроморфоном (или альтернативой в случае побочных реакций) для послеоперационной боли. ведение в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи. Послеоперационные цели (до 48 часов после операции) будут аналогичны интраоперационному периоду, а именно: САД ≥65 мм рт.ст. (или в пределах 20% от исходного уровня), SpO2 ≥95%, PaCO2 35-45 мм рт.ст., гемоглобин >8 г/дл, внутренняя температура 36-37,5°C, частота сердечных сокращений <100 ударов в минуту. Через 30 дней после операции с пациентами свяжутся и / или их медицинская карта будет доступна, чтобы определить, есть ли у пациента послеоперационные осложнения и / или требуется ли медицинская помощь (согласно информированному согласию). Если с пациентом успешно установили контакт, его спросят об общем удовлетворении.

Спасательные лекарства и управление рисками:

Все анестезиологические и хирургические процедуры выполняются в соответствии со стандартами лечения, за исключением инфузии низких доз добутамина во время операции и, возможно, до 4 часов после операции, использования мониторинга CO для контроля введения жидкости во время операции и до 4 часов после операции, а также неинвазивных измерений. оксигенации тканей до 48 часов после операции. Пациенты будут находиться под интенсивным наблюдением, и лекарства будут назначаться по мере необходимости с медицинской точки зрения (наоборот, в результате участия в исследовании не будет отказано ни в каких лекарствах, которые считаются необходимыми с медицинской точки зрения). Основным потенциальным побочным эффектом, связанным с добутамином, является тахикардия. Чтобы снизить этот риск, наш протокол предлагает инфузию очень низких доз. Кроме того, скорость инфузии добутамина будет уменьшена вдвое и/или прекращена, если у пациента разовьется тахикардия (частота сердечных сокращений ≥ 100 ударов в минуту) в течение более 30 минут, несмотря на адекватную анестезию/анальгезию и состояние жидкости. Кроме того, все пациенты будут находиться под интенсивным наблюдением в больнице на предмет любых нежелательных явлений/осложнений, все из которых будут тщательно рассмотрены с точки зрения того, связаны ли они с исследуемым вмешательством или нет, и будут приняты соответствующие меры.

Критерии преждевременного вывода / прекращения действия:

Одним из ограничений инфузии добутамина является тахикардия. Скорость инфузии будет уменьшена вдвое и/или прекращена, если у пациента развивается тахикардия (частота сердечных сокращений ≥100 ударов в минуту) в течение более 30 минут, несмотря на адекватную анестезию/анальгезию и жидкостный статус (на основании вышеупомянутого вмешательства). Если уменьшенная доза не устраняет тахикардию, инфузию прекращают. Кроме того, если в какой-либо момент лечащий персонал выразит обеспокоенность по поводу того, что пациент подвергается повышенному риску из-за участия в исследовании, вмешательство будет остановлено, а пациент исключен из исследования. Кроме того, если в какой-либо момент (до публикации) пациент решит отозвать свое согласие, он будет исключен из исследования, и никакая полученная от него информация не будет использоваться в исследовательских целях. Исследуемое вмешательство применяется только во время операции и, возможно, в течение 4 часов после нее. Все участники исследования будут находиться под полным наблюдением в течение всего периода исследования и в течение 48 часов после операции. При необходимости они будут иметь немедленный доступ к любому дополнительному уходу или вмешательству. Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут отслеживаться и документироваться. Исследовательский персонал в обязательном порядке будет сообщать исследователю обо всех СНЯ и серьезных непредвиденных побочных реакциях на лекарства (SUSAR) для оценки, как только им станет об этом известно. Обо всех нежелательных явлениях будет немедленно сообщено в Совет по этике научных исследований Королевского университета медицинских наук и аффилированных учебных больниц, а также в Управление по терапевтическим продуктам Министерства здравоохранения Канады.

Если пациенты выбывают из исследования, мы будем продолжать регистрировать пациентов последовательно, пока не достигнем установленного размера выборки в 20 пациентов на группу. Для пациентов, которые были исключены, мы будем запрашивать разрешение на сохранение любых собранных данных (особенно демографической информации) для сравнения тех, кто был исключен, и тех, кто не был исключен, чтобы определить, отличаются ли они в каком-либо отношении (например, старше и т. д.). Однако, если в какой-то момент пациент решит отозвать свое согласие (даже впоследствии), он будет исключен из исследования, и никакая информация, полученная от него, не будет использоваться для целей исследования.

Переменные эффективности и анализ:

Наша основная цель состоит в том, чтобы установить, будет ли использование минимально инвазивного мониторинга CO для контроля внутривенного введения жидкости в сочетании с инфузией низких доз добутамина (с помощью лечебного алгоритма) повышать оксигенацию тканей у пациентов, перенесших DIEP-лоскутную операцию, измеряемую почти инфракрасная спектроскопия (NIRS). Первичным результатом является оксигенация тканей, измеренная с помощью NIRS, через 45 минут после сосудистого реанастомоза DIEP-лоскута в зоне перфузии, наиболее удаленной от перфорантных сосудов. Эта зона является наиболее уязвимой хирургической зоной для ишемии и, следовательно, с большей вероятностью отражает потенциальные преимущества предлагаемого вмешательства.

Оксигенация тканей также будет измеряться на исходном уровне (до операции), во время операции, через 1, 2, 4, 8 часов после операции, а также утром послеоперационных дней 1 и 2.

Переменные безопасности и анализ:

Инвазивный мониторинг в виде артериальной линии будет установлен у всех пациентов для интенсивного мониторинга (гемодинамики и т. д.) в соответствии со стандартным периоперационным уходом за этой хирургической процедурой. Кроме того, мониторинг CO будет использоваться для контроля внутривенного введения жидкости в группе вмешательства. Другие собранные переменные безопасности будут включать послеоперационные осложнения, возникающие в результате мальперфузии лоскута (т. е. частичная/полная потеря лоскута и/или некроз жира); (2) необходимость повторного хирургического вмешательства по поводу проблем, связанных с лоскутом; (3) количество внутривенных жидкостей (кристаллоиды, коллоиды, препараты крови), вводимых интраоперационно; (4) частота послеоперационной тошноты и рвоты, инфекции и гематомы; (5) продолжительность пребывания в больнице; и (6) дней жизни и выписки из больницы (DAOH). Различия в периоперационном рН, уровнях лактата и гемоглобина также будут сравниваться между группами.

Статистический анализ:

Данные будут введены в REDCAP (версия 10.6.12) и по завершении исследования будут экспортированы в IBM SPSS (версия 28.0 для Windows, Армонк, Нью-Йорк, 2021 г.) для статистического анализа. Описательный анализ, включая средние значения, стандартные отклонения, медианы и квартили для непрерывных данных, а также частоты и проценты для категорийных данных, будет выполнен для всех демографических и хирургических характеристик, а также результатов исследования. Базовые распределения всех непрерывных данных будут оцениваться на предмет нормальности с использованием теста Шапиро-Уилка. Оксигенация тканей будет сравниваться с использованием t-критерия независимых выборок, если данные распределены нормально, или критерия U Манна-Уитни, если они не распределены. Вторичные результаты будут сравниваться между двумя группами с использованием точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат Пирсона (в зависимости от размера ячейки) для категориальных данных и t-критерия независимых выборок (или критерия Манна-Уитни U в зависимости от основного распределения) для непрерывных данных. Повторные измерения ANOVA с группой в качестве фактора будут использоваться для сравнения оксигенации тканей с течением времени (исходный уровень, 1, 2, 4 и 8 часов после операции, а также исходные данные, данные после операции в 1-й и 2-й дни). . Значение p <0,05 будет использоваться в качестве критерия статистической значимости, и для множественных сравнений не будет производиться корректировка. Возможность ошибки типа I будет подтверждена, и фактические значения p будут представлены для всех сравнений.