Migliorare l'ossigenazione dei tessuti nella chirurgia di ricostruzione del seno

Lo scopo di questo studio è valutare gli effetti della terapia emodinamica perioperatoria (guidata dal monitoraggio della gittata cardiaca) sull'ossigenazione dei tessuti durante (e dopo) l'intervento di ricostruzione mammaria con lembo DIEP. Ipotizziamo che un'infusione perioperatoria di dobutamina a basso dosaggio combinata con una fluidoterapia mirata guidata dal monitoraggio della gittata cardiaca migliorerà la perfusione del lembo (e, quindi, l'ossigenazione) nei pazienti sottoposti a chirurgia DIEP.

L'outcome primario è l'ossigenazione dei tessuti, misurata mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS), 45 minuti dopo la re-anastomosi vascolare del lembo DIEP all'interno della zona di perfusione più lontana dai vasi perforanti. Questa zona è l'area chirurgica più vulnerabile all'ischemia e, quindi, la più probabile per riflettere i potenziali benefici dell'intervento proposto. Nel caso di lembi DIEP bilaterali, la zona più vulnerabile sarà valutata sia nella mammella sinistra che in quella destra.

Gli esiti secondari includono: (1) ossigenazione dei tessuti al basale (preoperatoriamente), intraoperatoriamente, 1, 2, 4, 8 ore dopo l'intervento, nonché la mattina dei giorni postoperatori 1 e 2; (2) la quantità di fluidi per via endovenosa (cristalloidi, colloidi, emoderivati) e vasopressori (ad es. fenilefrina, efedrina, norepinefrina, ecc.) somministrati durante l'intervento e fino a 4 ore dopo l'intervento; (3) la necessità di un reintervento vascolare chirurgico intraoperatorio (cioè re-anastomosi); (4) misure di laboratorio comprese misure perioperatorie di pH, lattato sierico ed emoglobina; (5) l'incidenza di nausea e vomito postoperatori (PONV); (6) durata della degenza ospedaliera; (7) eventuali complicanze postoperatorie incluse infezioni, ematomi e quelle risultanti da malperfusione del lembo (vale a dire, perdita parziale/totale del lembo e/o necrosi del grasso); (8) la necessità di un intervento postoperatorio per problemi legati al lembo; (9) soddisfazione complessiva del paziente; e (10) giorni vivi e fuori dall'ospedale (DAOH) tutti fino a 30 giorni dopo l'intervento.

Disegno e durata dello studio:

Questo è uno studio prospettico, randomizzato e controllato. Quaranta partecipanti saranno randomizzati in uno dei due gruppi (n=20/gruppo) utilizzando la randomizzazione generata dal computer. La randomizzazione dei pazienti sarà nascosta in buste e aperta solo dal personale di ricerca (non altrimenti coinvolto nella raccolta dei dati) e/o dall'anestesista curante prima dell'induzione dell'anestesia. L'accecamento verrà mantenuto fino al completamento dello studio (n=20/gruppo) e alla verifica che tutti i dati sugli esiti siano stati raccolti con successo per tutti i partecipanti allo studio. Ogni partecipante sarà monitorato perioperatoriamente fino al secondo giorno postoperatorio (o fino alla dimissione dall'ospedale) e riceverà una telefonata di follow-up di 30 giorni.

Popolazione di pazienti:

Pazienti consenzienti idonei programmati per sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo di ricostruzione del seno con lembo DIEP unilaterale o bilaterale sotto la cura del Dr. Martou e / o del Dr. Edmunds presso il sito del Kingston General Hospital del Kingston Health Sciences Center.

Gruppo di intervento:

L'intervento inizierà dall'induzione dell'anestesia generale e continuerà fino a 4 ore dopo l'intervento. Il lattato di Ringer (2 ml/kg/h) verrà avviato all'ammissione in sala operatoria per soddisfare i requisiti di fluidi di mantenimento. La gittata cardiaca (CO) e l'indice del volume sistolico (SVI) saranno misurati da uno dei due monitor di CO: (1) Sistema FloTrac, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, USA, che si collega alla linea arteriosa già presente in questo intervento chirurgico popolazione; oppure (2) sistema Starling SV, Cheetah Medical, Vancouver, WA, USA, un monitor di CO non invasivo che utilizza 4 adesivi posizionati sul tronco del paziente. Non verranno somministrati più di 500 ml di liquido per via endovenosa all'induzione dell'anestesia. Oltre al fluido di mantenimento descritto in precedenza, i pazienti riceveranno 250 ml di test di fluidi con cristalloidi come richiesto fino a quando non risponderanno più ai fluidi. L'albumina al 5% sarà consentita anche per le prove fluide a discrezione dell'anestesista presente. L'assenza di risposta ai fluidi sarà definita come l'assenza di un aumento sostenuto di SVI di almeno il 10% per 20 minuti o più, a quel punto il paziente sarà considerato ottimizzato per i fluidi. A questo punto, verrà iniziata un'infusione di dobutamina a basso dosaggio a una velocità fissa (2,5 μg/kg/min) e mantenuta fino a 4 ore dopo l'intervento. La velocità di infusione sarà dimezzata e/o interrotta se il paziente sviluppa tachicardia (frequenza cardiaca ≥ 100 bpm) per più di 30 minuti nonostante un'adeguata anestesia/analgesia e lo stato dei fluidi (basato sull'intervento sopra menzionato). Ulteriori test fluidi saranno eseguiti dall'anestesista curante con l'obiettivo di mantenere un valore massimo di SVI per tutto il caso. Dopo l'intervento, il paziente rimarrà nell'unità di cura post-anestesia (PACU) per un minimo di 4 ore (come da standard di cura attuale) al termine delle quali, il monitoraggio della CO e l'infusione di dobutamina saranno interrotti e il paziente trasferito in un'unità di terapia intensiva step-down di livello 2. Il lattato di Ringer a 2 ml/kg/h verrà infuso per soddisfare il fabbisogno di fluidi di mantenimento fino a quando l'assunzione di fluidi per via orale non sarà consentita dall'équipe chirurgica, a quel punto l'infusione di mantenimento verrà interrotta. La raccolta dei dati e il follow-up per tali pazienti saranno eseguiti secondo lo standard di cura.

Gruppo di controllo:

I pazienti nel gruppo di controllo riceveranno anche un'infusione basale di lattato di Ringer a 2 ml/kg/h per soddisfare il fabbisogno di fluidi di mantenimento, che sarà iniziata al momento del ricovero in sala operatoria. La gestione dell'anestesia sarà altrimenti secondo la pratica standard. Ciò includerà test fluidi da 250 ml con un cristalloide somministrato a discrezione dell'anestesista curante, che è generalmente guidato dalla frequenza cardiaca, dalla pressione arteriosa, dalla produzione di urina e/o dal gradiente di temperatura centro-periferica. L'albumina al 5% sarà consentita anche per le prove fluide a discrezione dell'anestesista presente. Non verrà utilizzato alcun dispositivo specifico per il monitoraggio della CO per guidare la fluidoterapia; tuttavia, un monitor di CO sarà presente in sala operatoria durante tutto il caso per garantire un adeguato accecamento dell'équipe chirurgica e del personale di ricerca rispetto al gruppo in cui il paziente era stato randomizzato. La dobutamina perioperatoria non verrà utilizzata a meno che non sia clinicamente indicato per migliorare la funzione cardiaca. Non verrà utilizzato come descritto in questo protocollo (ad esempio, gruppo di intervento) poiché attualmente non fa parte della nostra pratica standard in questi interventi chirurgici; e non ci sono ancora prove documentate a sostegno del suo utilizzo in tutti i pazienti con lembo DIEP. Ci aspettiamo che questo studio affronti questa lacuna e fornisca prove sull'esistenza di vantaggi nell'indicare l'uso di routine. L'assistenza postoperatoria sarà simile al gruppo di intervento (ad eccezione del monitoraggio della CO e dell'infusione di dobutamina in PACU).

Verrà utilizzato un dispositivo per ossimetria tissutale (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Canada) per tutti i pazienti. Si tratta di un monitor portatile non invasivo che misura la saturazione di ossigeno nei tessuti utilizzando la tecnologia della spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) con la capacità di salvare le immagini per consentire analisi successive. Le misurazioni vengono effettuate tenendo il monitor a una distanza standardizzata (30 cm) dall'area cutanea in cui devono essere misurati i livelli di ossigeno. Al momento del ricovero in sala operatoria, le misurazioni preoperatorie di base (con i pazienti che respirano aria ambiente senza ossigeno supplementare) verranno registrate sul tessuto del lembo addominale, seguite da registrazioni immediatamente post-induzione, 1 ora dopo l'induzione, quando il lembo addominale è libero (ed è ancora perfuso dalle arterie perforanti), prima della rimozione del morsetto dopo la re-anastomosi arteriosa e 45 minuti dopo la re-anastomosi. Tutto il personale di ricerca dedicato a questo studio riceverà una formazione pre-studio per quanto riguarda le zone di perfusione e i risultati dello studio per garantire che le misure di ossigenazione siano prese in modo coerente dalla stessa regione chirurgica in relazione alle zone di perfusione in ogni caso. Inoltre, l'équipe chirurgica, guidata dai Drs. Martou e Edmunds, aiuteranno anche a guidare le misurazioni dell'ossigenazione intraoperatoria. L'équipe chirurgica e l'anestesista presente saranno all'oscuro delle misurazioni dell'ossigenazione KENT per tutto il periodo perioperatorio e la chirurgia sarà guidata secondo lo standard di cura. L'équipe chirurgica sarà anche all'oscuro dell'allocazione del gruppo. Verrà registrato il periodo ischemico durante il quale il lembo viene trasferito (riflesso da una diminuzione della saturazione di ossigeno del lembo) così come il tempo di rivascolarizzazione del lembo (caratterizzato da una maggiore saturazione di ossigeno). Al termine della procedura chirurgica, un altro monitor basato su NIRS (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, USA) può essere applicato all'innesto appena ricostruito a discrezione del chirurgo. Se ritenuto opportuno, verrà applicato un adesivo sul lembo per il monitoraggio continuo dell'ossigenazione dell'innesto fino a 48 ore dopo l'intervento. Tuttavia, se il chirurgo richiede che l'intero innesto sia esposto per il monitoraggio visivo (come da cura standard), non verrà applicato un sensore e le misure postoperatorie verranno registrate anche a 1, 2, 4 e 8 ore dopo l'intervento come la mattina dei giorni 1 e 2 postoperatori utilizzando il dispositivo KENT. Tutte le misure saranno costantemente prese nello stesso luogo. Si noti che il monitoraggio continuo dell'ossimetria intraoperatoria con l'ossimetro Somanetics INVOS non è possibile in quanto i sensori non possono essere sterilizzati.

Tutte le procedure chirurgiche saranno eseguite da uno dei due chirurghi per ridurre al minimo la variabilità nella selezione dei pazienti e nella tecnica chirurgica, entrambi predittori di esiti clinici in microchirurgia. Le procedure chirurgiche elettive del lembo DIEP e la gestione dell'anestesia saranno tutte completate in conformità con lo standard di cura. La gestione perioperatoria sarà identica in entrambi i gruppi, a parte il monitoraggio emodinamico per guidare la fluidoterapia endovenosa e gli interventi descritti di seguito. In sala operatoria la temperatura ambiente sarà fissata a 20°C e verranno applicati i monitor standard. Il monitoraggio invasivo sotto forma di una linea arteriosa sarà stabilito secondo la pratica corrente. L'anestesia generale sarà indotta con propofol e fentanil seguiti da rocuronio per facilitare l'intubazione endotracheale; e mantenuto con sevoflurano (Etsevo=1,5-3,0%) e dosi aggiuntive di fentanyl e/o idromorfone somministrate a discrezione dell'anestesista curante. Dosi extra di rocuronio verranno somministrate in tutto il caso per il rilassamento muscolare. Una pressione arteriosa media (MAP) ≥65 mmHg (o entro il 20% del basale) sarà mirata per tutto il periodo perioperatorio. Allo stesso modo, tutti i pazienti riceveranno misure standard per mantenere l'ossigenazione (SpO2 ≥95%), la CO2 di fine espirazione (EtCO2) tra 35-40 mmHg, l'emoglobina (>8 g/dl) e la frequenza cardiaca (<100 bpm). Verrà utilizzato un dispositivo di riscaldamento (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, USA) per i fluidi per via endovenosa, nonché un sistema di riscaldamento del paziente ad aria forzata (3M Bair Hugger Normanthermia System, 3M, St. Paul , MN, USA) al fine di mantenere la normotermia (temperatura interna 36-37,5°C). I gas del sangue arterioso verranno controllati ogni 2 ore (o più spesso a discrezione dell'anestesista curante) per monitorare in modo specifico i livelli di pH, SpO2, PaO2, PaCO2, eccesso di basi, emoglobina e lattato come surrogati per la perfusione tissutale perioperatoria. La produzione di urina verrà registrata ogni ora. Verrà registrata la quantità totale di vasopressori, fluido perioperatorio (cristalloidi e albumina 5%) e prodotti sanguigni, se presenti. Inoltre, saranno incluse le seguenti caratteristiche demografiche e chirurgiche: età, indice di massa corporea, emoglobina ed ematocrito preoperatori, livelli, classificazione dell'American Society of Anesthesiologists, indice di comorbilità di Charlson e tempo totale chirurgico e anestetico. Desametasone per via endovenosa profilattica 4 mg durante l'induzione dell'anestesia generale e ondansetron 4 mg 15 minuti prima del completamento della procedura chirurgica saranno somministrati per la prevenzione della nausea e del vomito. Tutti i pazienti saranno gestiti postoperatoriamente in un'unità ad alta dipendenza (livello 2 di terapia intensiva) e riceveranno un'analgesia endovenosa controllata dal paziente (IV-PCA) con idromorfone (o un'alternativa in caso di reazioni avverse) per il dolore postoperatorio gestione secondo gli attuali standard di cura. Gli obiettivi postoperatori (fino a 48 ore dopo l'intervento) saranno simili al periodo intraoperatorio, vale a dire: MAP ≥65 mmHg (o entro il 20% del basale), SpO2 ≥95%, PaCO2 35-45 mmHg, emoglobina >8 g/dl, temperatura interna tra 36-37,5°C e frequenza cardiaca <100 bpm. I pazienti saranno contattati e/o la loro cartella clinica sarà consultata 30 giorni dopo l'intervento chirurgico per determinare se il paziente presenta complicanze postoperatorie e/o richiede cure mediche (come da consenso informato). Se il paziente viene contattato con successo, gli verrà chiesto della sua soddisfazione generale.

Farmaci di soccorso e gestione del rischio:

Tutte le procedure anestetiche e chirurgiche sono conformi allo standard di cura, ad eccezione dell'infusione di dobutamina a basso dosaggio durante l'intervento e potenzialmente fino a 4 ore dopo l'intervento, l'uso del monitoraggio della CO per guidare la somministrazione di liquidi durante l'intervento e fino a 4 ore dopo l'intervento e misurazioni non invasive di ossigenazione dei tessuti fino a 48 ore dopo l'intervento. I pazienti saranno monitorati intensamente e i farmaci saranno somministrati come ritenuto necessario dal punto di vista medico (al contrario, nessun farmaco ritenuto necessario dal punto di vista medico sarà trattenuto a seguito della partecipazione allo studio). Il principale potenziale effetto collaterale associato alla dobutamina è la tachicardia. Per mitigare questo rischio, il nostro protocollo propone un'infusione a bassissimo dosaggio. Inoltre, la velocità di infusione di dobutamina sarà dimezzata e/o interrotta se il paziente sviluppa tachicardia (frequenza cardiaca ≥ 100 bpm) per più di 30 minuti nonostante un'adeguata anestesia/analgesia e stato dei fluidi. Inoltre, tutti i pazienti saranno monitorati intensamente mentre sono in ospedale per eventuali eventi avversi/complicanze che saranno tutti attentamente considerati in termini di correlazione o meno all'intervento dello studio e verranno intraprese le azioni di conseguenza.

Criteri di recesso anticipato/interruzione:

Uno dei limiti di un'infusione di dobutamina è la tachicardia. La velocità di infusione sarà dimezzata e/o interrotta se un paziente sviluppa tachicardia (frequenza cardiaca ≥100 bpm) per più di 30 minuti nonostante un'adeguata anestesia/analgesia e stato dei fluidi (basato sull'intervento sopra menzionato). Se la dose ridotta non corregge la tachicardia, l'infusione verrà interrotta. Inoltre, se in qualsiasi momento il personale presente solleva dubbi sul fatto che il paziente sia a maggior rischio a causa della partecipazione allo studio, l'intervento verrà interrotto e il paziente rimosso dall'indagine. Inoltre, se in qualsiasi momento (prima della pubblicazione), il paziente decide di voler revocare il proprio consenso, verrà escluso dallo studio e nessuna delle informazioni raccolte da lui verrà utilizzata per scopi di ricerca. L'intervento in studio si applica solo durante l'intervento chirurgico e potenzialmente per 4 ore dopo. Tutti i partecipanti allo studio saranno in un ambiente completamente monitorato per la durata dell'intervento dello studio e oltre fino a 48 ore dopo l'intervento. Avranno accesso immediato a qualsiasi ulteriore assistenza o intervento, se necessario. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno monitorati e documentati. Il personale dello studio segnalerà obbligatoriamente allo sperimentatore tutti i SAE e le gravi reazioni avverse inattese al farmaco (SUSAR) per la valutazione non appena ne viene a conoscenza. Tutti gli eventi avversi saranno immediatamente segnalati al Consiglio di etica per la ricerca sulle scienze della salute e gli ospedali didattici affiliati della Queen's University e alla direzione dei prodotti terapeutici della Health Canada.

Se i pazienti vengono ritirati dallo studio, continueremo ad arruolare i pazienti consecutivamente fino a quando non avremo raggiunto la dimensione del campione stabilita di 20 pazienti per gruppo. Per i pazienti che sono stati ritirati, chiederemo il permesso di conservare tutti i dati raccolti (in particolare le informazioni demografiche) per il confronto di quelli che erano rispetto a quelli che non sono stati ritirati per determinare se differiscono in qualche modo (ad esempio sono più anziani, ecc.). Tuttavia, se in qualsiasi momento il paziente decidesse di voler revocare il proprio consenso (anche successivamente), verrà escluso dallo studio e nessuna delle informazioni da lui raccolte verrà utilizzata ai fini dello studio.

Variabili di efficacia e analisi:

Il nostro obiettivo primario è stabilire se l'uso del monitoraggio minimamente invasivo della CO per guidare la somministrazione di liquidi per via endovenosa, combinato con l'infusione di dobutamina a basso dosaggio (tramite un algoritmo di trattamento), aumenterà l'ossigenazione dei tessuti nei pazienti sottoposti a chirurgia del lembo DIEP, misurata da vicino- spettroscopia infrarossa (NIRS). L'outcome primario è l'ossigenazione dei tessuti, misurata tramite NIRS, 45 minuti dopo la rianastomosi vascolare del lembo DIEP all'interno della zona di perfusione più lontana dai vasi perforanti. Questa zona è l'area chirurgica più vulnerabile all'ischemia e, pertanto, è più probabile che rifletta i potenziali benefici dell'intervento proposto.

L'ossigenazione dei tessuti sarà misurata anche al basale (preoperatorio), intraoperatorio, 1, 2, 4, 8 ore dopo l'intervento, nonché la mattina dei giorni postoperatori 1 e 2.

Variabili e analisi di sicurezza:

Il monitoraggio invasivo sotto forma di una linea arteriosa sarà stabilito in tutti i pazienti per il monitoraggio intensivo (emodinamica, ecc.), come da cura perioperatoria standard per questa procedura chirurgica. Inoltre, il monitoraggio della CO verrà utilizzato per guidare la somministrazione di liquidi per via endovenosa nel gruppo di intervento. Altre variabili di sicurezza raccolte includeranno le complicanze postoperatorie risultanti dalla cattiva perfusione del lembo (vale a dire, perdita parziale/totale del lembo e/o necrosi del grasso); (2) la necessità di un reintervento chirurgico per problemi legati al lembo; (3) la quantità di fluidi per via endovenosa (cristalloidi, colloidi, emoderivati) somministrati durante l'intervento; (4) incidenza di nausea e vomito postoperatori, infezioni ed ematomi; (5) durata della degenza in ospedale; e (6) giorni vivi e fuori dall'ospedale (DAOH). Verranno confrontate anche le differenze nei livelli perioperatori di pH, lattato ed emoglobina tra i gruppi.

Analisi statistica:

I dati verranno inseriti in REDCAP (versione 10.6.12) e al completamento dello studio, verranno esportati in IBM SPSS (versione 28.0 per Windows, Armonk, New York 2021) per l'analisi statistica. Le analisi descrittive, comprese le medie, le deviazioni standard, le mediane e i quartili per i dati continui e le frequenze e le percentuali per i dati categorici, saranno completate per tutte le caratteristiche demografiche e chirurgiche e i risultati dello studio. Le distribuzioni sottostanti di tutti i dati continui saranno valutate per la normalità utilizzando il test di Shapiro Wilk. L'ossigenazione tissutale verrà confrontata utilizzando campioni t-test indipendenti se i dati sono distribuiti normalmente, o Mann-Whitney U nel caso in cui non lo siano. Gli esiti secondari saranno confrontati tra i due gruppi utilizzando i test del chi-quadrato di Fisher's Exact o Pearson (a seconda delle dimensioni delle celle) per i dati categorici e i test t per campioni indipendenti (o l'U di Mann-Whitney a seconda della distribuzione sottostante) per dati continui. Misure ripetute ANOVA, con il gruppo come fattore, saranno utilizzate per confrontare l'ossigenazione tissutale nel tempo (basale, 1, 2, 4 e 8 ore dopo l'intervento; così come i dati al basale, giorno 1 postoperatorio e giorno 2) . Un valore p <0,05 verrà utilizzato come criterio per la significatività statistica e non verrà effettuato alcun aggiustamento per confronti multipli. Verrà riconosciuta la possibilità di un errore di tipo I e verranno presentati i valori p effettivi per tutti i confronti.