Förbättring av vävnadssyresättning vid bröstrekonstruktionskirurgi

Syftet med denna studie är att utvärdera effekterna av perioperativ hemodynamisk terapi (styrd av övervakning av hjärtminutvolymen) på syresättning av vävnad under (och efter) DIEP-flikbröstrekonstruktionskirurgi. Vi antar att en lågdos, perioperativ dobutamininfusion i kombination med målinriktad vätsketerapi styrd av övervakning av hjärtminutvolymen kommer att förbättra klaffperfusionen (och därmed syresättningen) hos patienter som genomgår DIEP-kirurgi.

Det primära resultatet är vävnadssyresättning, mätt via nära-infraröd spektroskopi (NIRS), 45 minuter efter vaskulär re-anastomos av DIEP-fliken inom perfusionszonen som är längst bort från perforatorkärlen. Denna zon är det mest sårbara operationsområdet för ischemi och därför mest sannolikt att återspegla de potentiella fördelarna med den föreslagna interventionen. Vid bilaterala DIEP-flikar kommer den mest sårbara zonen att bedömas i både vänster och höger bröst.

Sekundära utfall inkluderar: (1) vävnadssyresättning vid baslinjen (preoperativt), intraoperativt, 1, 2, 4, 8 timmar postoperativt, såväl som morgonen efter operation dag 1 och 2; (2) mängden intravenösa vätskor (kristalloider, kolloider, blodprodukter) och vasopressorer (t.ex. fenylefrin, efedrin, noradrenalin, etc.) administrerade intraoperativt och upp till 4 timmar postoperativt; (3) behovet av intraoperativ kirurgisk vaskulär återintervention (dvs återanastomos); (4) laboratoriemått inklusive perioperativa pH, serumlaktat och hemoglobinmått; (5) förekomsten av postoperativt illamående och kräkningar (PONV); (6) sjukhusvistelsens längd; (7) eventuella postoperativa komplikationer inklusive infektion, hematom och de som härrör från flap mal-perfusion (d.v.s. partiell/total flikförlust och/eller fettnekros); (8) behovet av postoperativt ingripande för klaffrelaterade problem; (9) övergripande patienttillfredsställelse; och (10) dagar vid liv och utanför sjukhus (DAOH) upp till 30 dagar postoperativt.

Studiens design och varaktighet:

Detta är en prospektiv, randomiserad kontrollerad studie. Fyrtio deltagare kommer att randomiseras till en av två grupper (n=20/grupp) med hjälp av datorgenererad randomisering. Patientrandomisering kommer att döljas i kuvert och öppnas endast av forskningspersonal (som inte på annat sätt är involverad i datainsamling) och/eller den behandlande anestesiläkaren före anestesiinduktion. Blindningen kommer att bibehållas tills studien är klar (n=20/grupp) och verifiering av att alla resultatdata har samlats in för alla studiedeltagare. Varje deltagare kommer att övervakas perioperativt fram till postoperativ dag 2 (eller fram till utskrivning från sjukhus) och kommer att få ett 30 dagars uppföljningssamtal.

Patientpopulation:

Berättigade samtyckande patienter planerade att genomgå en elektiv unilateral eller bilateral bröstrekonstruktionsoperation med DIEP-flik under vård av Dr. Martou och/eller Dr. Edmunds vid Kingston General Hospital på Kingston Health Sciences Centre.

Interventionsgrupp:

Interventionen kommer att påbörjas från induktion av allmän anestesi och fortsätta till 4 timmar efter operationen. Ringers laktat (2 ml/kg/h) kommer att påbörjas vid inläggning i operationssalen för att tillfredsställa behovet av underhållsvätska. Hjärtminutvolym (CO) och slagvolymindex (SVI) kommer att mätas av en av två CO-monitorer: (1) FloTrac-systemet, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, USA, som fäster vid den artärlinje som redan finns på plats i denna operation befolkning; eller (2) Starling SV-system, Cheetah Medical, Vancouver, WA, USA, en icke-invasiv CO-monitor som använder 4 klistermärken placerade på patientens bål. Högst 500 ml intravenös vätska kommer att administreras vid anestesiinduktion. Utöver underhållsvätskan som beskrivits tidigare kommer patienterna att få 250 ml vätskeutmaning med kristalloid vid behov tills de inte längre är vätskekänsliga. Albumin 5 % kommer också att tillåtas för vätskeproblem efter bedömning av den behandlande anestesiläkaren. Frånvaron av vätskerespons kommer att definieras som frånvaron av en ihållande ökning av SVI på minst 10 % under 20 minuter eller mer, vid vilken tidpunkt patienten kommer att betraktas som vätskeoptimerad. Vid denna tidpunkt kommer en lågdos dobutamininfusion med en fast hastighet (2,5 μg/kg/min) att påbörjas och upprätthållas till 4 timmar efter operationen. Infusionshastigheten kommer att halveras och/eller avbrytas om patienten utvecklar takykardi (hjärtfrekvens ≥ 100 slag per minut) i mer än 30 minuter trots adekvat anestesi/analgesi och vätskestatus (baserat på ovan nämnda intervention). Ytterligare vätskepåverkan kommer att utföras av den behandlande narkosläkaren i syfte att upprätthålla ett maximalt värde på SVI under hela fallet. Postoperativt kommer patienten att stanna kvar på post-anesthetic care unit (PACU) i minst 4 timmar (enligt nuvarande standard för vård) vid slutet av detta kommer CO-övervakningen och dobutamininfusionen att avbrytas, och patienten överförs till en nivå 2 avvecklingsenhet för intensivvård. Ringers laktat med 2 ml/kg/h kommer att infunderas för att tillgodose behovet av underhållsvätska tills oralt vätskeintag tillåts av det kirurgiska teamet, vid vilken tidpunkt underhållsinfusionen kommer att stoppas. Datainsamling och uppföljning för sådana patienter kommer att utföras enligt vårdstandard.

Kontrollgrupp:

Patienterna i kontrollgruppen kommer också att få en baslinjeinfusion av Ringers laktat med 2 ml/kg/h för att tillfredsställa behovet av underhållsvätska, vilket påbörjas vid inläggning på operationssalen. Anestesihanteringen kommer annars att ske enligt sedvanlig praxis. Detta kommer att inkludera 250 ml vätskeutmaning med en kristalloid som administreras efter bedömning av den behandlande anestesiologen, som i allmänhet styrs av pulsfrekvens, artärtryck, urinproduktion och/eller kärn-perifer temperaturgradient. Albumin 5 % kommer också att tillåtas för vätskeproblem efter bedömning av den behandlande anestesiläkaren. Ingen specifik CO-övervakningsanordning kommer att användas för att styra vätskebehandling; dock kommer en CO-monitor att finnas i operationssalen under hela fallet för att säkerställa adekvat blindning av det kirurgiska teamet och forskarpersonalen med avseende på vilken grupp patienten hade randomiserats till. Peroperativ dobutamin kommer inte att användas om det inte är kliniskt indicerat för att förbättra hjärtfunktionen. Det kommer inte att användas enligt beskrivningen i detta protokoll (d.v.s. interventionsgrupp) eftersom det för närvarande inte är en del av vår standardpraxis i dessa operationer; och det finns ännu inte dokumenterade bevis som stödjer dess användning hos alla DIEP-klaffpatienter. Vi förväntar oss att denna studie tar itu med denna lucka och ger bevis på om det finns fördelar med att indikera att den används rutinmässigt. Postoperativ vård kommer att likna interventionsgruppen (förutom CO-övervakning och dobutamininfusion i PACU).

En vävnadsoximeteranordning (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Kanada) kommer att användas för alla patienter. Detta är en bärbar icke-invasiv monitor som mäter vävnadens syremättnad med hjälp av nära-infraröd spektroskopi (NIRS) teknologi med förmågan att spara bilder för att möjliggöra efterföljande analyser. Mätningar görs genom att hålla monitorn på ett standardiserat (30 cm) avstånd från hudområdet där syrenivåerna ska mätas. Vid inläggning i operationssalen kommer preoperativa baslinjemätningar (med patienter som andas omgivande luft utan extra syre) att registreras över bukfliksvävnaden, följt av inspelningar omedelbart efter induktion, 1 timme efter induktion, när bukfliken är fri (och fortfarande genomsyras av perforatorartärerna), innan klämman avlägsnas efter arteriell re-anastomos och 45 minuter efter re-anastomos. All forskarpersonal som är dedikerad till denna studie kommer att få förstudieutbildning angående perfusionszoner och studieresultaten för att säkerställa att syresättningsåtgärder konsekvent tas från samma kirurgiska region i förhållande till perfusionszonerna i varje fall. Dessutom har det kirurgiska teamet, ledd av Drs. Martou och Edmunds, kommer också att hjälpa till med att guida de intraoperativa syresättningsmätningarna. Det kirurgiska teamet och den behandlande narkosläkaren kommer att bli blinda för KENT-syresättningsmätningarna under den perioperativa perioden, och operationen kommer att vägledas enligt vårdstandard. Det kirurgiska teamet kommer också att bli blind för grupptilldelning. Den ischemiska period under vilken klaffen överförs (återspeglas av ett fall i syremättnaden av klaffen) såväl som tiden för klaffens revaskularisering (kännetecknas av ökad syremättnad) kommer att registreras. När det kirurgiska ingreppet har slutförts kan en annan NIRS-baserad monitor (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, USA) appliceras på det nyrekonstruerade transplantatet efter kirurgens gottfinnande. Om det anses lämpligt kommer ett klistermärke att appliceras över fliken för kontinuerlig övervakning av transplantatets syresättning i upp till 48 timmar postoperativt. Men om kirurgen kräver att hela transplantatet exponeras för visuell övervakning (enligt standardvård), kommer en sensor inte att appliceras och postoperativa åtgärder kommer att registreras 1, 2, 4 och 8 timmar postoperativt. som på morgonen efter operation dag 1 och 2 med hjälp av KENT-enheten. Alla åtgärder kommer konsekvent att vidtas på samma plats. Observera att intraoperativ oximetri kontinuerlig övervakning med Somanetics INVOS Oximeter inte är möjlig eftersom sensorerna inte kan steriliseras.

Alla kirurgiska ingrepp kommer att utföras av en av två kirurger för att minimera variationen i patientval och kirurgisk teknik, båda prediktorer för kliniska resultat inom mikrokirurgi. Elektiva DIEP-flikkirurgiska ingrepp och anestesibehandling kommer alla att slutföras i enlighet med standarden för vård. Den perioperativa hanteringen kommer att vara identisk i båda grupperna, förutom hemodynamisk övervakning för vägledning av intravenös vätsketerapi, och interventioner som beskrivs nedan. I operationssalen kommer omgivningstemperaturen att ställas in på 20°C och standardmonitorer kommer att användas. Invasiv övervakning i form av en artärlinje kommer att etableras enligt nuvarande praxis. Generell anestesi kommer att induceras med propofol och fentanyl följt av rokuronium för att underlätta endotrakeal intubation; och bibehålls med sevofluran (Etsevo=1,5-3,0%) och ytterligare doser av fentanyl och/eller hydromorfon administrerade efter bedömning av den behandlande anestesiläkaren. Extra doser av rokuronium kommer att administreras under hela fallet för muskelavslappning. Ett medelartärtryck (MAP) ≥65 mmHg (eller inom 20 % av baslinjen) kommer att siktas in under den perioperativa perioden. Likaså kommer alla patienter att få standardmått för att bibehålla syresättning (SpO2 ≥95%), sluttidal CO2 (EtCO2) mellan 35-40 mmHg, hemoglobin (>8 g/dl) och hjärtfrekvens (<100 slag/minut). En uppvärmningsanordning (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, USA) kommer att användas för intravenösa vätskor, liksom ett patientuppvärmningssystem med forcerad luft (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, USA) för att upprätthålla normotermi (kärntemperatur 36-37,5°C). Arteriella blodgaser kommer att kontrolleras varannan timme (eller oftare efter bedömning av den behandlande anestesiologen) för att specifikt övervaka pH, SpO2, PaO2, PaCO2, basöverskott, hemoglobin och laktatnivåer som surrogat för vävnadsperfusion perioperativt. Urinproduktion kommer att registreras varje timme. Den totala mängden vasopressor, perioperativ vätska (kristalloider och Albumin 5%) och blodprodukter, om några, kommer att registreras. Dessutom kommer följande demografiska och kirurgiska egenskaper att inkluderas: ålder, body mass index, preoperativ hemoglobin och hematokrit, nivåer, American Society of Anesthesiologists klassificering, Charlson Comorbidity Index och total kirurgisk och anestesitid. Profylaktiskt intravenöst dexametason 4 mg vid induktion av allmän anestesi och ondansetron 4 mg 15 minuter innan det kirurgiska ingreppet avslutas kommer att ges för att förebygga illamående och kräkningar. Alla patienter kommer att hanteras postoperativt på en högberoendeenhet (nivå 2 intensivvård) och ges en intravenös patientkontrollerad analgesi (IV-PCA) med hydromorfon (eller ett alternativ vid biverkningar) för postoperativ smärta förvaltning enligt gällande vårdstandard. De postoperativa målen (upp till 48 timmar efter operationen) kommer att likna den intraoperativa perioden, nämligen: MAP ≥65 mmHg (eller inom 20 % av baslinjen), SpO2 ≥95 %, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobin >8 g/dl, kärntemperatur mellan 36-37,5°C, och hjärtfrekvens <100 slag/min. Patienterna kommer att kontaktas och/eller deras journal komma åt 30 dagar efter operationen för att avgöra om patienten upplever postoperativa komplikationer och/eller krävde läkarvård (i enlighet med informerat samtycke). Om patienten är framgångsrikt kontaktad kommer de att tillfrågas om sin övergripande tillfredsställelse.

Räddningsmedicin och riskhantering:

Alla anestesi- och kirurgiska ingrepp är enligt standarden för vård förutom lågdos dobutamininfusion intraoperativt och potentiellt upp till 4 timmar postoperativt, användningen av CO-övervakning för att styra vätskeadministration intraoperativt och upp till 4 timmar postoperativt, och icke-invasiva mätningar av vävnadssyresättning fram till 48 timmar postoperativt. Patienterna kommer att övervakas intensivt och mediciner kommer att administreras som anses medicinskt nödvändiga (omvänt kommer inga mediciner som anses medicinskt nödvändiga att hållas inne som ett resultat av studiedeltagandet). Den huvudsakliga potentiella biverkningen förknippad med dobutamin är takykardi. För att minska denna risk föreslår vårt protokoll en infusion med mycket låg dos. Dessutom kommer dobutamininfusionshastigheten att halveras och/eller avbrytas om patienten utvecklar takykardi (hjärtfrekvens ≥ 100 slag per minut) i mer än 30 minuter trots adekvat anestesi/analgesi och vätskestatus. Dessutom kommer alla patienter att övervakas intensivt medan de är på sjukhus för eventuella biverkningar/komplikationer som alla kommer att övervägas noggrant med avseende på om de är relaterade till studieinterventionen eller på annat sätt och åtgärder kommer att vidtas i enlighet med detta.

Kriterier för förtida uttag/avbrytande:

En av begränsningarna för en dobutamininfusion är takykardi. Infusionshastigheten kommer att halveras och/eller avbrytas om en patient utvecklar takykardi (hjärtfrekvens ≥100 slag per minut) i mer än 30 minuter trots adekvat anestesi/analgesi och vätskestatus (baserat på ovan nämnda intervention). Om den reducerade dosen inte korrigerar takykardin, kommer infusionen att stängas av. Om den behandlande personalen vid något tillfälle ger upphov till oro för att patienten löper en ökad risk på grund av studiedeltagande, kommer interventionen att stoppas och patienten tas bort från utredningen. Dessutom, om patienten vid något tillfälle (före publicering) beslutar att de vill dra tillbaka sitt samtycke, kommer de att uteslutas från studien och ingen av informationen som samlas in från dem kommer att användas för forskningsändamål. Studieinterventionen gäller endast under operation och eventuellt i 4 timmar efter. Alla studiedeltagare kommer att vara i en fullt övervakad miljö under hela studieinterventionens varaktighet och därefter i upp till 48 timmar postoperativt. De kommer att ha omedelbar tillgång till eventuell ytterligare vård eller intervention om det behövs. Biverkningar och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att övervakas och dokumenteras. Studiepersonal kommer obligatoriskt att rapportera alla SAE:s och allvarliga oväntade biverkningar (SUSAR) till utredaren för utvärdering så snart de blir medvetna om det. Alla negativa händelser kommer omedelbart att rapporteras till Queen's University Health Sciences och Affiliated Teaching Hospitals Research Ethics Board och till Health Canada, Therapeutic Products Directorate.

Om patienter dras ur studien kommer vi att fortsätta att registrera patienter i följd tills vi har uppfyllt vår fastställda urvalsstorlek på 20 patienter per grupp. För patienter som har tagits tillbaka kommer vi att söka tillstånd att behålla all insamlad data (särskilt demografisk information) för jämförelse av de som var kontra inte drogs tillbaka för att avgöra om de skiljer sig åt i något avseende (t.ex. är äldre, etc.). Men om patienten vid något tillfälle beslutar att de vill dra tillbaka sitt samtycke (även efteråt), kommer de att uteslutas från studien och ingen av informationen som samlas in från dem kommer att användas för studieändamål.

Effektvariabler och analys:

Vårt primära mål är att fastställa om användningen av minimalt invasiv CO-övervakning för vägledning av intravenös vätskeadministrering, i kombination med lågdos dobutamininfusion (via en behandlingsalgoritm), kommer att öka syresättningen av vävnad hos patienter som genomgår DIEP-flikkirurgi, mätt med nästan- infraröd spektroskopi (NIRS). Det primära resultatet är vävnadssyresättning, mätt via NIRS, 45 minuter efter vaskulär re-anastomos av DIEP-fliken inom perfusionszonen som är längst bort från perforatorkärlen. Denna zon är det mest sårbara operationsområdet för ischemi och därför är det mer sannolikt att det återspeglar de potentiella fördelarna med den föreslagna interventionen.

Vävnadssyresättning kommer också att mätas vid baslinjen (preoperativt), intraoperativt, 1, 2, 4, 8 timmar postoperativt, samt på morgonen efter operation dag 1 och 2.

Säkerhetsvariabler och analys:

Invasiv övervakning i form av en artärlinje kommer att etableras hos alla patienter för intensiv övervakning (hemodynamik etc.), enligt standard perioperativ vård för detta kirurgiska ingrepp. Dessutom kommer CO-övervakning att användas för att styra intravenös vätskeadministration i interventionsgruppen. Andra säkerhetsvariabler som samlas in kommer att inkludera postoperativa komplikationer till följd av felperfusion av flikar (d.v.s. partiell/total flikförlust och/eller fettnekros); (2) behovet av kirurgisk re-intervention för klaffrelaterade problem; (3) mängden intravenösa vätskor (kristalloider, kolloider, blodprodukter) administrerade intraoperativt; (4) förekomst av postoperativt illamående och kräkningar, infektion och hematom; (5) sjukhusvistelsens längd; och (6) dagar vid liv och utanför sjukhus (DAOH). Skillnader i perioperativt pH, laktat och hemoglobinnivåer kommer också att jämföras mellan grupper.

Statistisk analys:

Data kommer att matas in i REDCAP (version 10.6.12) och efter avslutad studie kommer de att exporteras till IBM SPSS (version 28.0 för Windows, Armonk, New York 2021) för statistisk analys. Beskrivande analyser, inklusive medelvärden, standardavvikelser, medianer och kvartiler för kontinuerliga data, och frekvenser och procentsatser för kategoriska data, kommer att slutföras för alla demografiska och kirurgiska egenskaper och studieresultat. De underliggande fördelningarna av alla kontinuerliga data kommer att bedömas för normalitet med Shapiro Wilk-testet. Vävnadssyresättning kommer att jämföras med hjälp av oberoende prover t-tester om data är normalfördelade, eller Mann-Whitney U om de inte är det. Sekundära resultat kommer att jämföras mellan de två grupperna med hjälp av Fishers Exact eller Pearson chi-kvadrattest (efter behov beroende på cellstorlekar) för kategoriska data, och oberoende prov t-test (eller Mann-Whitney U beroende på den underliggande fördelningen) för kontinuerlig data. Upprepade mätningar ANOVA, med grupp som en faktor, kommer att användas för att jämföra vävnadssyresättningen över tid (baslinje, 1, 2, 4 och 8 timmar postoperativt; såväl som baslinje, postoperativ data dag 1 och dag 2) . Ett p-värde på <0,05 kommer att användas som kriterium för statistisk signifikans och ingen justering kommer att göras för flera jämförelser. Möjligheten för ett typ I-fel kommer att bekräftas och de faktiska p-värdena kommer att presenteras för alla jämförelser.