Forbedring af vævsiltning i brystrekonstruktionskirurgi

Formålet med dette forsøg er at evaluere virkningerne af perioperativ hæmodynamisk terapi (styret af overvågning af hjerteoutput) på iltning af væv under (og efter) DIEP-klap-brystrekonstruktionskirurgi. Vi antager, at en lavdosis, perioperativ dobutamininfusion kombineret med målrettet væsketerapi styret af overvågning af hjerteoutput vil forbedre flap-perfusion (og dermed iltning) hos patienter, der gennemgår DIEP-kirurgi.

Det primære resultat er vævsiltning, målt via nær-infrarød spektroskopi (NIRS), 45 minutter efter vaskulær re-anastomose af DIEP-klappen inden for den perfusionszone, der er længst væk fra perforatorkarrene. Denne zone er det mest sårbare kirurgiske område over for iskæmi og derfor den mest sandsynlige, at den afspejler de potentielle fordele ved den foreslåede intervention. Ved bilaterale DIEP-klapper vil den mest sårbare zone blive vurderet i både venstre og højre bryst.

Sekundære resultater omfatter: (1) vævsiltning ved baseline (præoperativt), intraoperativt, 1, 2, 4, 8 timer postoperativt, såvel som om morgenen postoperativ dag 1 og 2; (2) mængden af ​​intravenøse væsker (krystalloider, kolloider, blodprodukter) og vasopressorer (f.eks. phenylephrin, efedrin, norepinephrin osv.) administreret intraoperativt og op til 4 timer postoperativt; (3) behovet for intraoperativ kirurgisk vaskulær re-intervention (dvs. re-anastomose); (4) laboratorieforanstaltninger, herunder perioperative pH, serumlaktat og hæmoglobinmålinger; (5) forekomsten af ​​postoperativ kvalme og opkastning (PONV); (6) hospitalsopholdslængde; (7) eventuelle postoperative komplikationer, herunder infektion, hæmatom og dem, der er et resultat af klapmal-perfusion (dvs. delvist/totalt klaptab og/eller fedtnekrose); (8) behovet for postoperativ intervention for flap-relaterede problemer; (9) overordnet patienttilfredshed; og (10) dage i live og ude af hospitalet (DAOH) op til 30 dage postoperativt.

Studiedesign og varighed:

Dette er et prospektivt, randomiseret kontrolleret forsøg. Fyrre deltagere vil blive randomiseret til en af ​​to grupper (n=20/gruppe) ved hjælp af computergenereret randomisering. Patientrandomisering vil blive skjult i kuverter og kun åbnet af forskningspersonale (ikke på anden måde involveret i dataindsamling) og/eller den behandlende anæstesilæge før anæstesiinduktion. Blindning vil blive opretholdt indtil undersøgelsens afslutning (n=20/gruppe) og verifikation af, at alle udfaldsdata er blevet indsamlet med succes for alle undersøgelsesdeltagere. Hver deltager vil blive monitoreret perioperativt indtil postoperativ dag 2 (eller indtil udskrivelse fra hospitalet) og vil modtage en 30 dages opfølgende telefonopkald.

Patientpopulation:

Berettigede samtykkende patienter, der er planlagt til at gennemgå en elektiv unilateral eller bilateral DIEP-klap-brystrekonstruktionskirurgi under pleje af Dr. Martou og/eller Dr. Edmunds på Kingston General Hospital i Kingston Health Sciences Centre.

Interventionsgruppe:

Interventionen vil begynde fra induktion af generel anæstesi og fortsætte indtil 4 timer efter operationen. Ringers laktat (2 ml/kg/t) vil blive påbegyndt ved indlæggelse på operationsstuen for at tilfredsstille behovet for vedligeholdelsesvæske. Hjertevolumen (CO) og slagvolumenindeks (SVI) vil blive målt af en af ​​to CO-monitorer: (1) FloTrac-system, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, USA, som fastgøres til den arterielle linje, der allerede er på plads i denne operation befolkning; eller (2) Starling SV-system, Cheetah Medical, Vancouver, WA, USA, en ikke-invasiv CO-monitor, der bruger 4 klistermærker placeret på patientens bagagerum. Der vil ikke blive givet mere end 500 ml intravenøs væske ved induktion af anæstesi. Ud over den tidligere beskrevne vedligeholdelsesvæske vil patienter modtage 250 ml væskeudfordringer med krystalloid efter behov, indtil de ikke længere reagerer på væske. Albumin 5% vil også være tilladt for væskeudfordringer efter den behandlende anæstesiologs skøn. Fraværet af væskerespons vil blive defineret som fraværet af en vedvarende stigning i SVI på mindst 10 % i 20 minutter eller mere, på hvilket tidspunkt patienten vil blive betragtet som væskeoptimeret. På dette tidspunkt vil en lavdosis dobutamininfusion med en fast hastighed (2,5 μg/kg/min) blive påbegyndt og vedligeholdt indtil 4 timer postoperativt. Infusionshastigheden halveres og/eller seponeres, hvis patienten udvikler takykardi (hjertefrekvens ≥ 100 slag/min) i mere end 30 minutter på trods af tilstrækkelig bedøvelse/analgesi og væskestatus (baseret på ovennævnte intervention). Yderligere væskeudfordringer vil blive udført af den behandlende anæstesilæge med det formål at opretholde en maksimal værdi af SVI gennem hele sagen. Postoperativt vil patienten forblive på post-anæstesiafdelingen (PACU) i minimum 4 timer (i henhold til gældende standard for pleje), hvorefter CO-monitoreringen og dobutamininfusionen afbrydes, og patienten overført til en niveau 2 nedtrappende intensivafdeling. Ringers laktat ved 2 ml/kg/time vil blive infunderet for at tilfredsstille behovet for vedligeholdelsesvæske, indtil oral væskeindtagelse er tilladt af det kirurgiske team, hvorefter vedligeholdelsesinfusionen stoppes. Dataindsamling og opfølgning for sådanne patienter vil blive udført i henhold til standardbehandling.

Kontrolgruppe:

Patienter i kontrolgruppen vil også modtage en baseline-infusion af Ringers laktat på 2 ml/kg/time for at tilfredsstille behovet for vedligeholdelsesvæske, som påbegyndes ved indlæggelse på operationsstuen. Bedøvelsesbehandlingen vil i øvrigt være efter almindelig praksis. Dette vil omfatte 250 ml væskeudfordringer med et krystalloid administreret efter den behandlende anæstesiologs skøn, som generelt styres af pulsfrekvens, arterielt tryk, urinproduktion og/eller kerne-perifer temperaturgradient. Albumin 5% vil også være tilladt for væskeudfordringer efter den behandlende anæstesiologs skøn. Der vil ikke blive brugt nogen specifik CO-monitoreringsanordning til at vejlede væsketerapi; dog vil en CO-monitor være til stede på operationsstuen under hele sagen for at sikre tilstrækkelig blinding af det kirurgiske team og forskningspersonalet med hensyn til hvilken gruppe patienten var blevet randomiseret. Peroperativ dobutamin vil ikke blive brugt, medmindre det er klinisk indiceret for at forbedre hjertefunktionen. Det vil ikke blive brugt som beskrevet i denne protokol (dvs. interventionsgruppe), da det i øjeblikket ikke er en del af vores standardpraksis i disse operationer; og der er endnu ikke dokumenteret bevis for, at det kan bruges til alle DIEP-klappatienter. Vi forventer, at denne undersøgelse adresserer dette hul og giver dokumentation for, om der er fordele ved at indikere at bruge det rutinemæssigt. Postoperativ behandling vil ligne interventionsgruppen (undtagen CO-monitorering og dobutamininfusion i PACU).

En vævsoximeteranordning (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Canada) vil blive brugt til alle patienter. Dette er en bærbar ikke-invasiv monitor, der måler vævsiltmætning ved hjælp af nær-infrarød spektroskopi (NIRS) teknologi med mulighed for at gemme billeder for at muliggøre efterfølgende analyser. Målinger foretages ved at holde monitoren i en standardiseret (30 cm) afstand fra det hudområde, hvor iltniveauet skal måles. Ved indlæggelse på operationsstuen vil præoperative baseline-målinger (med patienter, der indånder omgivende luft uden supplerende ilt) blive registreret over maveklapvævet, efterfulgt af optagelser umiddelbart efter induktion, 1 time efter induktion, når maveklappen er fri (og bliver stadig perfunderet af perforatorarterierne), før klemmefjernelse post-arteriel re-anastomose og 45 minutter efter re-anastomose. Alt forskningspersonale, der er dedikeret til denne undersøgelse, vil modtage præ-undersøgelsestræning vedrørende perfusionszoner og undersøgelsens resultater for at sikre, at iltningsforanstaltninger konsekvent tages fra den samme kirurgiske region i forhold til perfusionszonerne i hvert enkelt tilfælde. Derudover har det kirurgiske team, ledet af Dr. Martou og Edmunds, vil også hjælpe med at vejlede de intraoperative iltningsmålinger. Det kirurgiske team og den behandlende anæstesiolog vil blive blindet for KENT-iltningsmålingerne i hele den perioperative periode, og operationen vil blive vejledt i henhold til standarden for pleje. Det kirurgiske team vil også blive blindet for gruppetildeling. Den iskæmiske periode, hvor klappen overføres (afspejles ved et fald i klappens iltmætning) samt tidspunktet for klaprevaskularisering (kendetegnet ved øget iltmætning) vil blive registreret. Efter afslutning af den kirurgiske procedure kan en anden NIRS-baseret monitor (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, USA) påføres det nyrekonstruerede transplantat efter kirurgens skøn. Hvis det anses for hensigtsmæssigt, vil der blive sat et klistermærke på klappen til kontinuerlig overvågning af transplantatets iltning i op til 48 timer postoperativt. Men hvis kirurgen kræver, at hele transplantatet eksponeres til visuel overvågning (i henhold til standardbehandling), vil en sensor ikke blive anvendt, og postoperative mål vil også blive registreret 1, 2, 4 og 8 timer postoperativt. som om morgenen postoperativ dag 1 og 2 ved brug af KENT-apparatet. Alle foranstaltninger vil konsekvent blive truffet på samme sted. Bemærk, at intraoperativ oximetri kontinuerlig overvågning med Somanetics INVOS Oximeter ikke er mulig, da sensorerne ikke kan steriliseres.

Alle kirurgiske procedurer vil blive udført af en af ​​to kirurger for at minimere variationen i patientvalg og kirurgisk teknik, begge forudsigere for kliniske resultater i mikrokirurgi. Elektive DIEP-klapkirurgiske procedurer og bedøvelsesbehandling vil alle blive gennemført i overensstemmelse med standarden for pleje. Perioperativ behandling vil være identisk i begge grupper, bortset fra den hæmodynamiske monitorering til vejledning af intravenøs væskebehandling og interventioner som beskrevet nedenfor. I operationsstuen vil den omgivende temperatur blive indstillet til 20°C, og standardmonitorer vil blive anvendt. Invasiv overvågning i form af en arteriel linje vil blive etableret i henhold til gældende praksis. Generel anæstesi vil blive induceret med propofol og fentanyl efterfulgt af rocuronium for at lette endotracheal intubation; og vedligeholdes med sevofluran (Etsevo=1,5-3,0%) og yderligere doser af fentanyl og/eller hydromorfon administreret efter den behandlende anæstesiologs skøn. Ekstra doser rocuronium vil blive indgivet under hele sagen for muskelafslapning. Et gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) ≥65 mmHg (eller inden for 20 % af baseline) vil blive målrettet i hele den perioperative periode. Ligeledes vil alle patienter modtage standardforanstaltninger for at opretholde iltning (SpO2 ≥95%), sluttidal CO2 (EtCO2) mellem 35-40 mmHg, hæmoglobin (>8 g/dl) og hjertefrekvens (<100 bpm). En opvarmningsanordning (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, USA) vil blive brugt til intravenøse væsker, samt et opvarmningssystem til patienten med tvungen luft (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, USA) for at opretholde normotermi (kernetemperatur 36-37,5°C). Arterielle blodgasser vil blive kontrolleret hver 2. time (eller oftere efter den behandlende anæstesiologs skøn) for specifikt at overvåge pH, SpO2, PaO2, PaCO2, baseoverskud, hæmoglobin og laktatniveauer som surrogater for vævsperfusion perioperativt. Urinproduktion vil blive registreret hver time. Den samlede mængde af vasopressor, perioperativ væske (krystalloider og Albumin 5%) og eventuelle blodprodukter vil blive registreret. Derudover vil følgende demografiske og kirurgiske karakteristika blive inkluderet: alder, kropsmasseindeks, præoperativ hæmoglobin og hæmatokrit, niveauer, American Society of Anesthesiologists klassifikation, Charlson Comorbidity Index og total kirurgisk og anæstesitid. Profylaktisk intravenøs dexamethason 4 mg ved induktion af generel anæstesi og ondansetron 4 mg 15 minutter før afslutning af den kirurgiske procedure vil blive givet til forebyggelse af kvalme og opkastning. Alle patienter vil blive behandlet postoperativt i en høj afhængighedsafdeling (niveau 2 kritisk behandling) og vil blive givet en intravenøs patientkontrolleret analgesi (IV-PCA) med hydromorfon (eller et alternativ i tilfælde af bivirkninger) for postoperative smerter ledelse i henhold til gældende standard for pleje. De postoperative mål (op til 48 timer postoperativt) vil svare til den intraoperative periode, nemlig: MAP ≥65 mmHg (eller inden for 20 % af baseline), SpO2 ≥95 %, PaCO2 35-45 mmHg, hæmoglobin >8 g/dl, kernetemperatur mellem 36-37,5°C, og puls <100 slag/min. Patienter vil blive kontaktet og/eller få adgang til deres journal 30 dage efter operationen for at afgøre, om patienten oplever postoperative komplikationer og/eller påkrævet lægehjælp (i henhold til det informerede samtykke). Hvis patienten bliver kontaktet, vil de blive spurgt om deres generelle tilfredshed.

Redningsmedicin og risikostyring:

Alle anæstesi og kirurgiske procedurer er i overensstemmelse med standarden for pleje med undtagelse af lavdosis dobutamininfusion intraoperativt og potentielt op til 4 timer postoperativt, brugen af ​​CO-monitorering til at vejlede væskeadministration intraoperativt og op til 4 timer postoperativt, og ikke-invasive målinger iltning af væv indtil 48 timer postoperativt. Patienterne vil blive overvåget intensivt, og medicin vil blive administreret, som det anses for medicinsk nødvendigt (omvendt vil ingen medicin, der anses for medicinsk nødvendig, blive tilbageholdt som følge af undersøgelsesdeltagelse). Den vigtigste potentielle bivirkning forbundet med dobutamin er takykardi. For at mindske denne risiko foreslår vores protokol en meget lavdosis infusion. Derudover vil dobutamininfusionshastigheden halveres og/eller seponeres, hvis patienten udvikler takykardi (puls ≥ 100bpm) i mere end 30 minutter på trods af tilstrækkelig bedøvelse/analgesi og væskestatus. Derudover vil alle patienter blive overvåget intensivt, mens de er på hospitalet for eventuelle uønskede hændelser/komplikationer, som alle vil blive nøje overvejet med hensyn til, om de er relateret til undersøgelsesinterventionen eller andet, og handling vil blive truffet i overensstemmelse hermed.

Kriterier for tidlig tilbagetrækning/ophør:

En af begrænsningerne ved en dobutamininfusion er takykardi. Infusionshastigheden vil blive halveret og/eller afbrudt, hvis en patient udvikler takykardi (puls ≥100 slag/min) i mere end 30 minutter på trods af tilstrækkelig bedøvelse/analgesi og væskestatus (baseret på ovennævnte intervention). Hvis den reducerede dosis ikke korrigerer takykardien, vil infusionen blive slukket. Derudover, hvis det tilstedeværende personale på noget tidspunkt rejser bekymringer om, at patienten har en øget risiko på grund af undersøgelsesdeltagelse, vil interventionen blive stoppet, og patienten fjernet fra undersøgelsen. Hvis patienten på noget tidspunkt (før offentliggørelsen) beslutter, at de vil trække sit samtykke tilbage, vil de blive udelukket fra undersøgelsen, og ingen af ​​de indsamlede oplysninger fra dem vil blive brugt til forskningsformål. Studieinterventionen gælder kun under operationen og potentielt i 4 timer efter. Alle undersøgelsesdeltagere vil være i et fuldt overvåget miljø i hele undersøgelsesinterventionens varighed og derefter i op til 48 timer postoperativt. De vil have øjeblikkelig adgang til yderligere pleje eller intervention, hvis det er nødvendigt. Bivirkninger og alvorlige bivirkninger (SAE) vil blive overvåget og dokumenteret. Undersøgelsespersonale vil obligatorisk rapportere alle SAE'er og alvorlige uventede bivirkninger (SUSAR'er) til investigator til evaluering, så snart de bliver opmærksomme på det. Alle uønskede hændelser vil straks blive rapporteret til Queen's University Health Sciences og Tilknyttede Teaching Hospitals Research Ethics Board og til Health Canada, Therapeutic Products Directorate.

Hvis patienter trækkes ud af undersøgelsen, vil vi fortsætte med at indskrive patienter fortløbende, indtil vi har opfyldt vores fastsatte stikprøvestørrelse på 20 patienter pr. gruppe. For patienter, der er trukket tilbage, vil vi anmode om tilladelse til at beholde alle indsamlede data (især demografiske oplysninger) til sammenligning af dem, der var kontra ikke blev trukket tilbage for at afgøre, om de adskiller sig i nogen henseende (f.eks. er ældre osv.). Men hvis patienten på noget tidspunkt beslutter, at de vil trække sit samtykke tilbage (selv bagefter), vil de blive udelukket fra undersøgelsen, og ingen af ​​de indsamlede oplysninger vil blive brugt til undersøgelsesformål.

Effektvariabler og analyse:

Vores primære mål er at fastslå, om brugen af ​​minimalt invasiv CO-monitorering til vejledning af intravenøs væskeadministration, kombineret med lavdosis dobutamininfusion (via en behandlingsalgoritme), vil øge iltningen af ​​væv hos patienter, der gennemgår DIEP-klapkirurgi, målt ved næsten- infrarød spektroskopi (NIRS). Det primære resultat er vævsiltning, målt via NIRS, 45 minutter efter vaskulær re-anastomose af DIEP-klappen inden for den perfusionszone, der er længst væk fra perforatorkarrene. Denne zone er det mest sårbare operationsområde over for iskæmi, og derfor er det mere sandsynligt, at det afspejler de potentielle fordele ved den foreslåede intervention.

Vævsiltning vil også blive målt ved baseline (præoperativt), intraoperativt, 1, 2, 4, 8 timer postoperativt, samt om morgenen postoperativ dag 1 og 2.

Sikkerhedsvariabler og analyse:

Invasiv monitorering i form af en arteriel linje vil blive etableret hos alle patienter til intensiv monitorering (hæmodynamik osv.) i henhold til standard perioperativ behandling for denne kirurgiske procedure. Derudover vil CO-monitorering blive brugt til at vejlede intravenøs væskeadministration i interventionsgruppen. Andre indsamlede sikkerhedsvariabler vil omfatte postoperative komplikationer som følge af klapmal-perfusion (dvs. delvist/totalt klaptab og/eller fedtnekrose); (2) behovet for kirurgisk re-intervention for flap-relaterede problemer; (3) mængden af ​​intravenøse væsker (krystalloider, kolloider, blodprodukter) administreret intraoperativt; (4) forekomst af postoperativ kvalme og opkastning, infektion og hæmatom; (5) hospitalsopholdslængde; og (6) dage i live og ude af hospitalet (DAOH). Forskelle i perioperative pH, laktat og hæmoglobin niveauer vil også blive sammenlignet mellem grupper.

Statistisk analyse:

Data vil blive indtastet i REDCAP (version 10.6.12) og efter afslutning af undersøgelsen vil de blive eksporteret til IBM SPSS (version 28.0 til Windows, Armonk, New York 2021) til statistisk analyse. Beskrivende analyser, herunder middelværdier, standardafvigelser, medianer og kvartiler for kontinuerlige data, og frekvenser og procenter for kategoriske data, vil blive afsluttet for alle demografiske og kirurgiske karakteristika og undersøgelsesresultater. De underliggende fordelinger af alle kontinuerlige data vil blive vurderet for normalitet ved hjælp af Shapiro Wilk-testen. Vævsiltning vil blive sammenlignet ved hjælp af uafhængige prøvers t-test, hvis dataene er normalfordelte, eller Mann-Whitney U i tilfælde af, at de ikke er det. Sekundære resultater vil blive sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af Fisher's Exact eller Pearson chi-square tests (alt efter behov afhængigt af cellestørrelser) for kategoriske data og uafhængige prøver t-tests (eller Mann-Whitney U afhængigt af den underliggende fordeling) for løbende data. Gentagne målinger ANOVA, med gruppe som en faktor, vil blive brugt til at sammenligne vævsiltningen over tid (baseline, 1, 2, 4 og 8 timer postoperativt; såvel som baseline, postoperativ dag 1 og dag 2 data) . En p-værdi på <0,05 vil blive brugt som kriterium for statistisk signifikans, og der vil ikke blive justeret for flere sammenligninger. Muligheden for en type I fejl vil blive anerkendt, og de faktiske p-værdier vil blive præsenteret for alle sammenligninger.