Melhorando a Oxigenação dos Tecidos na Cirurgia de Reconstrução da Mama

O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da terapia hemodinâmica perioperatória (guiada pelo monitoramento do débito cardíaco) na oxigenação tecidual durante (e após) a cirurgia de reconstrução mamária com retalho DIEP. Nossa hipótese é que uma infusão perioperatória de dobutamina em baixa dose combinada com fluidoterapia dirigida por objetivos, guiada pelo monitoramento do débito cardíaco, melhorará a perfusão do retalho (e, portanto, a oxigenação) em pacientes submetidos à cirurgia DIEP.

O resultado primário é a oxigenação do tecido, medida por espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS), 45 minutos após a reanastomose vascular do retalho DIEP dentro da zona de perfusão mais distante dos vasos perfurantes. Esta zona é a área cirúrgica mais vulnerável à isquemia e, portanto, a mais provável de refletir os potenciais benefícios da intervenção proposta. No caso de retalhos DIEP bilaterais, a zona mais vulnerável será avaliada nas mamas esquerda e direita.

Os resultados secundários incluem: (1) oxigenação tecidual no início (pré-operatório), intra-operatório, 1, 2, 4, 8 horas após a cirurgia, bem como na manhã do 1º e 2º dias de pós-operatório; (2) a quantidade de fluidos intravenosos (cristalóides, colóides, hemoderivados) e vasopressores (por exemplo, fenilefrina, efedrina, norepinefrina, etc.) administrados no intraoperatório e até 4 horas após a cirurgia; (3) a necessidade de reintervenção vascular cirúrgica intraoperatória (ou seja, reanastomose); (4) medidas laboratoriais, incluindo pH perioperatório, lactato sérico e medidas de hemoglobina; (5) a incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO); (6) tempo de internação; (7) quaisquer complicações pós-operatórias, incluindo infecção, hematoma e aquelas resultantes de má perfusão do retalho (ou seja, perda parcial/total do retalho e/ou necrose gordurosa); (8) a necessidade de intervenção pós-operatória para questões relacionadas ao retalho; (9) satisfação geral do paciente; e (10) dias de vida e fora do hospital (DAOH) até 30 dias de pós-operatório.

Desenho do estudo e duração:

Este é um estudo prospectivo, randomizado e controlado. Quarenta participantes serão randomizados para um dos dois grupos (n=20/grupo) usando randomização gerada por computador. A randomização do paciente será escondida em envelopes e aberta apenas pela equipe de pesquisa (não envolvida de outra forma com a coleta de dados) e/ou pelo anestesiologista responsável antes da indução da anestesia. O cegamento será mantido até a conclusão do estudo (n=20/grupo) e a verificação de que todos os dados do resultado foram coletados com sucesso para todos os participantes do estudo. Cada participante será monitorado no período perioperatório até o 2º dia de pós-operatório (ou até a alta hospitalar) e receberá um telefonema de acompanhamento de 30 dias.

População de pacientes:

Pacientes de consentimento elegíveis agendadas para se submeterem a uma cirurgia eletiva de reconstrução de mama com retalho DIEP unilateral ou bilateral sob os cuidados do Dr. Martou e/ou Dr. Edmunds no Kingston General Hospital local do Kingston Health Sciences Centre.

Grupo de Intervenção:

A intervenção começará a partir da indução da anestesia geral e continuará até 4 horas após a cirurgia. O Ringer lactato (2 ml/kg/h) será iniciado na admissão na sala de cirurgia para satisfazer os requisitos de fluido de manutenção. O débito cardíaco (CO) e o índice de volume sistólico (SVI) serão medidos por um dos dois monitores de CO: (1) sistema FloTrac, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, EUA, que se conecta à linha arterial já instalada neste população; ou (2) sistema Starling SV, Cheetah Medical, Vancouver, WA, EUA, um monitor de CO não invasivo que utiliza 4 adesivos colocados no tronco do paciente. Não serão administrados mais de 500 ml de fluido intravenoso na indução da anestesia. Além do fluido de manutenção descrito anteriormente, os pacientes receberão 250 ml de fluidos com cristalóides, conforme necessário, até que não respondam mais aos fluidos. A albumina a 5% também será permitida para testes de fluidos, a critério do anestesiologista responsável. A ausência de responsividade a fluidos será definida como a ausência de um aumento sustentado no SVI de pelo menos 10% por 20 minutos ou mais, momento em que o paciente será considerado fluido otimizado. Neste ponto, uma infusão de dobutamina em baixa dose a uma taxa fixa (2,5 μg/kg/min) será iniciada e mantida até 4h de pós-operatório. A taxa de infusão será reduzida pela metade e/ou descontinuada se o paciente desenvolver taquicardia (frequência cardíaca ≥ 100 bpm) por mais de 30 minutos, apesar da anestesia/analgesia e estado hídrico adequados (com base na intervenção mencionada acima). Outros desafios de fluidos serão realizados pelo anestesiologista assistente com o objetivo de manter um valor máximo de SVI durante todo o caso. No pós-operatório, o paciente permanecerá na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) por no mínimo 4 horas (conforme padrão de atendimento atual), ao final das quais, a monitorização de CO e a infusão de dobutamina serão interrompidas, e o paciente transferido para uma unidade de terapia intensiva rebaixada de nível 2. Ringer com lactato a 2 ml/kg/h será infundido para satisfazer as necessidades de fluido de manutenção até que a ingestão de fluido oral seja permitida pela equipe cirúrgica, momento em que a infusão de manutenção será interrompida. A coleta de dados e o acompanhamento desses pacientes serão realizados de acordo com o padrão de atendimento.

Grupo de controle:

Os pacientes do grupo controle também receberão uma infusão basal de Ringer lactato a 2 ml/kg/h para satisfazer as necessidades de fluidos de manutenção, que serão iniciadas na admissão à sala de cirurgia. Caso contrário, o manejo anestésico será de acordo com a prática padrão. Isso incluirá desafios de fluidos de 250 ml com um cristaloide administrado a critério do anestesiologista responsável, que geralmente é guiado pela frequência de pulso, pressão arterial, produção de urina e/ou gradiente de temperatura central-periférica. A albumina a 5% também será permitida para testes de fluidos, a critério do anestesiologista responsável. Nenhum dispositivo específico de monitoramento de CO será usado para orientar a fluidoterapia; no entanto, um monitor de CO estará presente na sala de operação durante todo o caso para garantir o mascaramento adequado da equipe cirúrgica e da equipe de pesquisa em relação a qual grupo o paciente foi randomizado. A dobutamina perioperatória não será usada a menos que seja clinicamente indicado para melhorar a função cardíaca. Não será utilizado conforme descrito neste protocolo (ou seja, grupo de intervenção), pois atualmente não faz parte de nossa prática padrão nessas cirurgias; e ainda não há evidências documentadas para apoiar seu uso em todos os pacientes com retalho DIEP. Esperamos que este estudo preencha essa lacuna e forneça evidências sobre se há benefício em indicar o uso rotineiro. Os cuidados pós-operatórios serão semelhantes aos do grupo intervenção (exceto pelo monitoramento do CO e infusão de dobutamina na SRPA).

Um dispositivo de oxímetro de tecido (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Canadá) será usado para todos os pacientes. Este é um monitor portátil não invasivo que mede a saturação de oxigênio nos tecidos usando a tecnologia de espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) com a capacidade de salvar imagens para permitir análises subsequentes. As medições são feitas segurando o monitor a uma distância padronizada (30 cm) da área da pele onde os níveis de oxigênio devem ser medidos. Após a admissão na sala de cirurgia, as medições basais pré-operatórias (com pacientes respirando ar ambiente sem oxigênio suplementar) serão registradas sobre o tecido do retalho abdominal, seguidas de registros imediatamente após a indução, 1 hora após a indução, quando o retalho abdominal está livre (e ainda sendo perfundido pelas artérias perfurantes), antes da remoção do clamp pós-reanastomose arterial e 45 minutos após a re-anastomose. Todo o pessoal de pesquisa dedicado a este estudo receberá treinamento pré-estudo sobre as zonas de perfusão e os resultados do estudo para garantir que as medidas de oxigenação sejam tomadas de forma consistente na mesma região cirúrgica em relação às zonas de perfusão em cada caso. Além disso, a equipe cirúrgica, liderada pelos Drs. Martou e Edmunds, também ajudarão a orientar as medições de oxigenação intraoperatória. A equipe cirúrgica e o anestesiologista responsável não terão acesso às medições de oxigenação KENT durante todo o período perioperatório, e a cirurgia será guiada de acordo com o padrão de atendimento. A equipe cirúrgica também será cega para a alocação do grupo. O período isquêmico durante o qual o retalho é transferido (refletido por uma queda na saturação de oxigênio do retalho), bem como o tempo de revascularização do retalho (caracterizado por aumento da saturação de oxigênio) serão registrados. Após a conclusão do procedimento cirúrgico, outro monitor baseado em NIRS (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, EUA) pode ser aplicado ao enxerto recém-reconstruído, a critério do cirurgião. Se julgar conveniente, um adesivo será aplicado sobre o retalho para monitoramento contínuo da oxigenação do enxerto por até 48 horas de pós-operatório. No entanto, se o cirurgião exigir que todo o enxerto seja exposto para monitoramento visual (conforme o cuidado padrão), um sensor não será aplicado e as medidas pós-operatórias serão registradas em 1, 2, 4 e 8 horas de pós-operatório, bem como como na manhã do 1º e 2º dia de pós-operatório com o aparelho KENT. Todas as medidas serão tomadas consistentemente no mesmo local. Observe que o monitoramento contínuo da oximetria intraoperatória com o oxímetro Somanetics INVOS não é possível, pois os sensores não podem ser esterilizados.

Todos os procedimentos cirúrgicos serão realizados por um dos dois cirurgiões para minimizar a variabilidade na seleção do paciente e na técnica cirúrgica, ambos preditores de resultados clínicos em microcirurgia. Os procedimentos cirúrgicos eletivos de retalho DIEP e o manejo anestésico serão todos concluídos de acordo com o padrão de atendimento. O manejo perioperatório será idêntico em ambos os grupos, exceto o monitoramento hemodinâmico para orientar a fluidoterapia intravenosa e as intervenções descritas abaixo. Na sala de cirurgia, a temperatura ambiente será fixada em 20°C e monitores padrão serão aplicados. O monitoramento invasivo na forma de uma linha arterial será estabelecido de acordo com a prática atual. A anestesia geral será induzida com propofol e fentanil seguido de rocurônio para facilitar a intubação endotraqueal; e mantida com sevoflurano (Etsevo=1,5-3,0%) e doses adicionais de fentanil e/ou hidromorfona administradas a critério do anestesiologista responsável. Doses extras de rocurônio serão administradas ao longo do caso para relaxamento muscular. Uma pressão arterial média (PAM) ≥65 mmHg (ou dentro de 20% da linha de base) será alvo durante todo o período perioperatório. Da mesma forma, todos os pacientes receberão medidas padrão para manter a oxigenação (SpO2 ≥95%), CO2 expirado final (EtCO2) entre 35-40 mmHg, hemoglobina (>8 g/dl) e frequência cardíaca (<100 bpm). Um dispositivo de aquecimento (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, EUA) será usado para fluidos intravenosos, bem como um sistema de aquecimento do paciente por ar forçado (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, EUA) para manter a normotermia (temperatura central 36-37,5°C). Os gases sanguíneos arteriais serão verificados a cada 2 horas (ou mais frequentemente a critério do anestesiologista responsável) para monitorar especificamente o pH, SpO2, PaO2, PaCO2, excesso de base, hemoglobina e níveis de lactato como substitutos para a perfusão tecidual no período perioperatório. A produção de urina será registrada a cada hora. A quantidade total de vasopressor, líquido perioperatório (cristalóides e Albumina 5%) e hemoderivados, se houver, serão registrados. Além disso, serão incluídas as seguintes características demográficas e cirúrgicas: idade, índice de massa corporal, hemoglobina e hematócrito pré-operatórios, níveis, classificação da American Society of Anesthesiologists, índice de comorbidade de Charlson e tempo cirúrgico e anestésico total. Dexametasona intravenosa profilática 4 mg na indução da anestesia geral e ondansetron 4 mg 15 minutos antes da conclusão do procedimento cirúrgico serão administrados para prevenção de náuseas e vômitos. Todos os pacientes serão tratados no pós-operatório em uma unidade de alta dependência (cuidados intensivos de nível 2) e receberão analgesia intravenosa controlada pelo paciente (IV-PCA) com hidromorfona (ou uma alternativa no caso de reações adversas) para dor pós-operatória gerenciamento de acordo com o padrão atual de atendimento. As metas pós-operatórias (até 48h de pós-operatório) serão semelhantes às do intraoperatório, a saber: PAM ≥65 mmHg (ou dentro de 20% do basal), SpO2 ≥95%, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobina >8 g/dl, temperatura central entre 36-37,5°C e frequência cardíaca <100 bpm. Os pacientes serão contatados e/ou seus prontuários acessados ​​30 dias após a cirurgia para determinar se o paciente apresenta complicações pós-operatórias e/ou atenção médica necessária (conforme o consentimento informado). Se o paciente for contatado com sucesso, ele será questionado sobre sua satisfação geral.

Medicação de resgate e gestão de riscos:

Todos os procedimentos anestésicos e cirúrgicos estão de acordo com o padrão de cuidados, exceto a infusão de dobutamina em baixa dose no intraoperatório e potencialmente até 4 horas após a cirurgia, o uso de monitoramento de CO para orientar a administração de fluidos no intraoperatório e até 4 horas após a cirurgia e medições não invasivas de oxigenação tecidual até 48 horas de pós-operatório. Os pacientes serão monitorados intensivamente e os medicamentos serão administrados conforme considerados clinicamente necessários (por outro lado, nenhum medicamento considerado clinicamente necessário será retido como resultado da participação no estudo). O principal efeito colateral potencial associado à dobutamina é a taquicardia. Para mitigar esse risco, nosso protocolo propõe uma infusão de dose muito baixa. Além disso, a taxa de infusão de dobutamina será reduzida pela metade e/ou descontinuada se o paciente desenvolver taquicardia (frequência cardíaca ≥ 100 bpm) por mais de 30 minutos, apesar da anestesia/analgesia e estado hídrico adequados. Além disso, todos os pacientes serão monitorados intensivamente enquanto estiverem no hospital para quaisquer eventos adversos/complicações, todos os quais serão cuidadosamente considerados em termos de se estão relacionados à intervenção do estudo ou não e as ações serão tomadas de acordo.

Critérios de Retirada/Descontinuação Prematura:

Uma das limitações da infusão de dobutamina é a taquicardia. A taxa de infusão será reduzida pela metade e/ou descontinuada se um paciente desenvolver taquicardia (frequência cardíaca ≥100 bpm) por mais de 30 minutos, apesar da anestesia/analgesia e estado hídrico adequados (com base na intervenção mencionada acima). Se a dose reduzida não corrigir a taquicardia, a infusão será desligada. Além disso, se a qualquer momento a equipe de atendimento levantar preocupações sobre o risco aumentado do paciente devido à participação no estudo, a intervenção será interrompida e o paciente será removido da investigação. Além disso, se em algum momento (antes da publicação) o paciente decidir que deseja retirar seu consentimento, ele será excluído do estudo e nenhuma das informações coletadas dele será usada para fins de pesquisa. A intervenção do estudo só se aplica durante a cirurgia e potencialmente por 4 horas após. Todos os participantes do estudo estarão em um ambiente totalmente monitorado durante a intervenção do estudo e além por até 48 horas após a cirurgia. Eles terão acesso imediato a qualquer cuidado ou intervenção adicional, se necessário. Eventos adversos e eventos adversos graves (SAE) serão monitorados e documentados. A equipe do estudo notificará obrigatoriamente todos os EAGs e reações adversas graves inesperadas a medicamentos (SUSARs) ao investigador para avaliação assim que tomarem conhecimento. Todos os eventos adversos serão imediatamente relatados ao Conselho de Ética em Pesquisa de Ciências da Saúde e Hospitais de Ensino Afiliados da Queen's University e à Diretoria de Produtos Terapêuticos da Health Canada.

Se os pacientes forem retirados do estudo, continuaremos a inscrever pacientes consecutivamente até atingirmos nosso tamanho de amostra estipulado de 20 pacientes por grupo. Para pacientes que foram retirados, buscaremos permissão para reter todos os dados coletados (especialmente informações demográficas) para comparação daqueles que foram versus não foram retirados para determinar se eles diferem em algum aspecto (por exemplo, são mais velhos, etc.). No entanto, se a qualquer momento o paciente decidir que deseja retirar seu consentimento (mesmo depois), ele será excluído do estudo e nenhuma das informações coletadas dele será usada para fins do estudo.

Variáveis ​​de eficácia e análise:

Nosso objetivo principal é estabelecer se o uso de monitoramento de CO minimamente invasivo para orientação da administração de fluidos intravenosos, combinado com infusão de dobutamina em baixa dose (por meio de um algoritmo de tratamento), aumentará a oxigenação tecidual em pacientes submetidos à cirurgia de retalho DIEP, medida por espectroscopia de infravermelho (NIRS). O resultado primário é a oxigenação tecidual, medida via NIRS, 45 minutos após a reanastomose vascular do retalho DIEP dentro da zona de perfusão mais distante dos vasos perfurantes. Esta zona é a área cirúrgica mais vulnerável à isquemia e, portanto, a mais provável de refletir os potenciais benefícios da intervenção proposta.

A oxigenação tecidual também será medida no início (no pré-operatório), no intraoperatório, 1, 2, 4, 8 horas no pós-operatório, bem como na manhã do 1º e 2º dias de pós-operatório.

Variáveis ​​e Análise de Segurança:

A monitorização invasiva na forma de uma linha arterial será estabelecida em todos os pacientes para monitorização intensiva (hemodinâmica, etc.), conforme os cuidados perioperatórios padrão para este procedimento cirúrgico. Além disso, o monitoramento de CO será usado para orientar a administração de fluidos intravenosos no grupo de intervenção. Outras variáveis ​​de segurança coletadas incluirão complicações pós-operatórias resultantes de má perfusão do retalho (isto é, perda parcial/total do retalho e/ou necrose gordurosa); (2) a necessidade de reintervenção cirúrgica para problemas relacionados ao retalho; (3) a quantidade de fluidos intravenosos (cristalóides, colóides, hemoderivados) administrados no intraoperatório; (4) incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios, infecção e hematoma; (5) tempo de internação; e (6) dias de vida e fora do hospital (DAOH). As diferenças nos níveis de pH, lactato e hemoglobina perioperatórios também serão comparadas entre os grupos.

Análise estatística:

Os dados serão inseridos no REDCAP (versão 10.6.12) e, após a conclusão do estudo, serão exportados para o IBM SPSS (versão 28.0 para Windows, Armonk, Nova York 2021) para análise estatística. Análises descritivas, incluindo médias, desvios padrão, medianas e quartis para dados contínuos e frequências e porcentagens para dados categóricos, serão concluídas para todas as características demográficas e cirúrgicas e resultados do estudo. As distribuições subjacentes de todos os dados contínuos serão avaliadas quanto à normalidade usando o teste Shapiro Wilk. A oxigenação tecidual será comparada usando testes t de amostras independentes se os dados forem normalmente distribuídos, ou o Mann-Whitney U no caso de não serem. Os resultados secundários serão comparados entre os dois grupos usando os testes exatos de Fisher ou qui-quadrado de Pearson (conforme apropriado, dependendo dos tamanhos das células) para dados categóricos e testes t de amostras independentes (ou Mann-Whitney U, dependendo da distribuição subjacente) para dados contínuos. ANOVA de medidas repetidas, com grupo como fator, será usada para comparar a oxigenação tecidual ao longo do tempo (linha de base, 1, 2, 4 e 8 horas de pós-operatório; bem como dados de linha de base, pós-operatório dia 1 e dia 2) . Um valor de p <0,05 será usado como critério de significância estatística e nenhum ajuste será feito para comparações múltiplas. A possibilidade de um erro tipo I será reconhecida e os valores-p reais serão apresentados para todas as comparações.