改善乳房重建手术中的组织氧合

本试验的目的是评估围手术期血流动力学治疗（由心输出量监测指导）对 DIEP 皮瓣乳房重建手术期间（和之后）组织氧合的影响。 我们假设低剂量、围手术期多巴酚丁胺输注结合心输出量监测指导的目标导向液体治疗将改善接受 DIEP 手术的患者的皮瓣灌注（并因此改善氧合）。

主要结果是组织氧合，通过近红外光谱 (NIRS) 测量，在距离穿支血管最远的灌注区内 DIEP 皮瓣血管再吻合后 45 分钟。 该区域是最易发生缺血的手术区域，因此最有可能反映拟议干预措施的潜在益处。 在双侧 DIEP 皮瓣的情况下，将在左右乳房中评估最脆弱的区域。

次要结果包括：(1) 基线（术前）、术中、术后 1、2、4、8 小时以及术后第 1 天和第 2 天早晨的组织氧合； (2) 术中和术后 4 小时内静脉输液（晶体液、胶体液、血制品）和血管加压药（如去氧肾上腺素、麻黄碱、去甲肾上腺素等）的用量； (3)术中需要进行外科血管再介入(即再吻合术)； (4) 实验室指标，包括围手术期 pH、血清乳酸和血红蛋白指标； (5)术后恶心呕吐(PONV)的发生率； （六）住院时间； (7) 任何术后并发症，包括感染、血肿和皮瓣灌注不良引起的并发症（即部分/全部皮瓣丢失和/或脂肪坏死）； (8) 是否需要对皮瓣相关问题进行术后干预； (9) 总体患者满意度；以及 (10) 天存活和出院 (DAOH)，直到术后 30 天。

研究设计和持续时间：

这是一项前瞻性随机对照试验。 使用计算机生成的随机化，四十名参与者将被随机分配到两组中的一组（n = 20 /组）。 患者随机化将被隐藏在信封中，只有研究人员（不参与数据收集）和/或麻醉诱导前的主治麻醉师才能打开。 盲法将一直保持到研究完成（n=20/组）并验证是否已为所有研究参与者成功收集所有结果数据。 每个参与者将在围手术期接受监测，直到术后第 2 天（或直到出院），并将接到 30 天的随访电话。

患者人数：

符合条件且同意的患者计划在金斯敦健康科学中心的金斯敦综合医院接受选择性单侧或双侧 DIEP 皮瓣乳房重建手术，由 Martou 博士和/或 Edmunds 博士照料。

干预组：

干预将从全身麻醉的诱导开始，一直持续到手术后 4 小时。 林格氏乳酸盐 (2 ml/kg/h) 将在进入手术室后开始，以满足维持液需求。 心输出量 (CO) 和每搏输出量指数 (SVI) 将由两个 CO 监测器之一测量：(1) FloTrac 系统，Edwards Lifesciences Corporation，Irvine，CA，USA，它连接到该手术中已经就位的动脉管路人口;或 (2) Starling SV 系统，Cheetah Medical，Vancouver, WA, USA，一种非侵入式 CO 监测器，使用贴在患者躯干上的 4 个贴纸。 麻醉诱导时静脉输液量不超过 500 毫升。 除了前面描述的维持液体外，患者将根据需要接受 250 ml 晶体液体挑战，直到他们不再对液体有反应。 根据主治麻醉师的判断，也将允许 5% 的白蛋白用于液体挑战。 没有液体反应性将被定义为 SVI 没有持续升高至少 10% 达 20 分钟或更长时间，此时患者将被视为液体优化。 此时，将开始以固定速率（2.5 μg/kg/min）输注低剂量多巴酚丁胺并维持至术后 4 小时。 尽管有足够的麻醉/镇痛和液体状态（基于上述干预），如果患者出现心动过速（心率≥100 bpm）超过 30 分钟，输注速率将减半和/或停止。 主治麻醉师将进行进一步的液体挑战，目的是在整个病例中保持 SVI 的最大值。 术后，患者将留在麻醉后监护病房 (PACU) 中至少 4 小时（根据当前的护理标准），结束时将停止 CO 监测和多巴酚丁胺输注，患者转入二级降压重症监护病房。 将以 2 ml/kg/h 的速度输注林格氏乳酸盐以满足维持液需求，直到外科团队允许口服液摄入为止，此时将停止维持输液。 此类患者的数据收集和随访将按照护理标准进行。

控制组：

对照组患者还将接受 2 ml/kg/h 的林格氏乳酸基线输注以满足维持液体需求，这将在进入手术室时开始。 否则麻醉管理将根据标准实践进行。 这将包括 250 毫升液体挑战，并由主治麻醉师酌情给予晶体，这通常由脉搏率、动脉压、尿量和/或核心-外周温度梯度指导。 根据主治麻醉师的判断，也将允许 5% 的白蛋白用于液体挑战。 不会使用特定的 CO 监测设备来指导液体治疗；但是，在整个病例过程中，手术室将配备 CO 监测器，以确保手术团队和研究人员充分了解患者被随机分配到的组。 围手术期多巴酚丁胺不会被使用，除非临床表明它可以改善心脏功能。 它不会按照本协议（即干预组）中的描述使用，因为它目前不是我们在这些手术中的标准实践的一部分；并且还没有书面证据支持其在所有 DIEP 皮瓣患者中的使用。 我们希望这项研究能够解决这一差距，并提供证据证明常规使用它是否有益。 术后护理将与干预组相似（除了 PACU 中的 CO 监测和多巴酚丁胺输注）。

所有患者都将使用组织血氧计设备（SnapshotNIR，KENT Imaging，卡尔加里，加拿大）。 这是一种便携式非侵入式监测仪，使用近红外光谱 (NIRS) 技术测量组织氧饱和度，并能够保存图像以供后续分析。 测量是通过将监测器保持在距离要测量氧气水平的皮肤区域标准距离（30 厘米）处进行的。 进入手术室后，将在腹部皮瓣组织上记录术前基线测量值（患者在没有辅助氧气的情况下呼吸环境空气），然后在诱导后立即记录，诱导后 1 小时，当腹部皮瓣是免费的（并且仍然被穿支动脉灌注），在动脉再吻合后夹钳移除之前，以及再吻合后 45 分钟。 所有致力于这项研究的研究人员都将接受有关灌注区和研究结果的研究前培训，以确保在每个病例中始终从与灌注区相关的同一手术区域采取氧合措施。 此外，由Drs领导的外科团队。 Martou 和 Edmunds 还将协助指导术中氧合测量。 在整个围手术期，手术团队和主治麻醉师将对 KENT 氧合测量不知情，并且将按照护理标准指导手术。 手术团队也将不知道分组分配。 皮瓣转移的缺血期（反映为皮瓣氧饱和度下降）以及皮瓣血运重建时间（特征为氧饱和度增加）。 手术完成后，外科医生可酌情将另一个基于 NIRS 的监测器（Somanetics INVOS 5100C 脑/体血氧仪，美国明尼阿波利斯美敦力）应用于新重建的移植物。 如果认为合适，将在皮瓣上贴上标签，以在术后 48 小时内持续监测移植物氧合情况。 但是，如果外科医生需要暴露整个移植物以进行视觉监测（按照标准护理），则不会应用传感器，并且会在术后 1、2、4 和 8 小时记录术后测量值，以及与使用 KENT 装置的术后第 1 天和第 2 天的早晨一样。 所有措施将始终在同一地点采取。 请注意，由于无法对传感器进行消毒，因此无法使用 Somanetics INVOS 血氧仪进行术中血氧连续监测。

所有外科手术将由两名外科医生中的一名执行，以尽量减少患者选择和手术技术的可变性，这两者都是显微外科临床结果的预测因素。 选择性 DIEP 皮瓣手术程序和麻醉管理将全部按照护理标准完成。 除了用于指导静脉输液治疗的血流动力学监测和下文所述的干预措施外，两组的围手术期管理将相同。 在手术室内，环境温度将设置为 20°C，并将使用标准监视器。 将根据当前实践建立动脉管路形式的侵入性监测。 异丙酚和芬太尼全麻诱导，然后罗库溴铵促进气管插管；并使用七氟醚 (Etsevo=1.5-3.0%) 维持治疗，并根据主治麻醉师的判断给予额外剂量的芬太尼和/或氢吗啡酮。 在整个病例中将给予额外剂量的罗库溴铵以放松肌肉。 整个围手术期的目标是平均动脉压 (MAP) ≥ 65 mmHg（或基线的 20% 以内）。 同样，所有患者都将接受标准措施以维持氧合（SpO2 ≥95%）、呼气末二氧化碳（EtCO2）在 35-40 mmHg 之间、血红蛋白（>8 g/dl）和心率（<100 bpm）。 加温装置（enFlow IV 输液/血液加温系统，GE Healthcare，波士顿，马萨诸塞州，美国）将用于静脉输液，以及强制通风患者加温系统（3M Bair Hugger Normothermia System，3M，圣保罗, MN, USA) 以维持正常体温（核心温度 36-37.5°C）。 每 2 小时检查一次动脉血气（或更频繁地由主治麻醉师决定），以专门监测 pH、SpO2、PaO2、PaCO2、碱过剩、血红蛋白和乳酸水平，作为围手术期组织灌注的替代指标。 每小时记录尿量。 将记录血管加压药、围手术期液体（晶体和白蛋白 5%）和血液制品（如果有）的总量。 此外，还将包括以下人口统计和手术特征：年龄、体重指数、术前血红蛋白和血细胞比容、水平、美国麻醉医师协会分类、查尔森合并症指数以及总手术和麻醉时间。 在全身麻醉诱导时预防性静脉注射地塞米松 4 mg，并在手术完成前 15 分钟给予昂丹司琼 4 mg，以预防恶心和呕吐。 所有患者术后都将在高依赖病房（2 级重症监护）进行管理，并将接受静脉内患者自控镇痛 (IV-PCA) 和氢吗啡酮（或在出现不良反应时的替代药物）以缓解术后疼痛按照现行的护理标准进行管理。 术后目标（术后 48 小时内）与术中相似，即：MAP ≥65 mmHg（或基线的 20% 以内），SpO2 ≥95%，PaCO2 35-45 mmHg，血红蛋白 >8 g/dl，核心温度在 36-37.5°C 之间，心率 <100 bpm。 将在手术后 30 天联系患者和/或访问他们的医疗记录，以确定患者是否出现术后并发症和/或需要医疗护理（根据知情同意书）。 如果成功联系到患者，将询问他们的总体满意度。

救援药物和风险管理：

所有麻醉和手术程序均符合护理标准，除了术中和术后最多 4 小时的低剂量多巴酚丁胺输注、术中和术后最多 4 小时使用 CO 监测指导液体管理以及无创测量组织氧合直至术后 48 小时。 将对患者进行严密监测，并根据医学上的需要给予药物治疗（相反，不会因参与研究而扣留任何被认为医学上必要的药物）。 与多巴酚丁胺相关的主要潜在副作用是心动过速。 为了减轻这种风险，我们的协议提出了非常低剂量的输液。 此外，如果患者出现心动过速（心率 ≥ 100bpm）超过 30 分钟，尽管有足够的麻醉/镇痛和体液状态，多巴酚丁胺输注速率将减半和/或停止。 此外，所有患者在住院期间都将受到密切监测，以防出现任何不良事件/并发症，所有这些都将根据它们是否与研究干预相关或以其他方式进行仔细考虑，并采取相应的行动。

过早退出/停药标准：

多巴酚丁胺输注的局限性之一是心动过速。 尽管有足够的麻醉/镇痛和液体状态（基于上述干预），如果患者出现心动过速（心率≥100 bpm）超过 30 分钟，输注速率将减半和/或停止。 如果减少的剂量不能纠正心动过速，则输液将被关闭。 此外，如果主治人员在任何时候提出患者因参与研究而面临更高风险的担忧，将停止干预并将患者从调查中移除。 此外，如果在任何时候（发表之前）患者决定撤回同意，他们将被排除在研究之外，并且从他们那里收集的任何信息都不会用于研究目的。 研究干预仅适用于手术期间并可能适用于手术后 4 小时。 所有研究参与者将在研究干预期间以及术后长达 48 小时内处于完全监控的环境中。 如果需要，他们将可以立即获得任何额外的护理或干预。 将监测和记录不良事件和严重不良事件 (SAE)。 研究人员将强制性地将所有 SAE 和严重的意外药物不良反应 (SUSAR) 报告给研究者，以便他们在发现后立即进行评估。 所有不良事件将立即报告给女王大学健康科学和附属教学医院研究伦理委员会以及加拿大卫生部治疗产品理事会。

如果患者退出研究，我们将继续连续招募患者，直到我们达到我们规定的每组 20 名患者的样本量。 对于退出的患者，我们将寻求保留所有收集的数据（尤其是人口统计信息）的许可，以比较退出和未退出的患者，以确定他们是否在任何方面存在差异（例如年龄较大等）。 但是，如果患者在任何时候决定撤回他们的同意（甚至在之后），他们将被排除在研究之外，并且从他们那里收集的任何信息都不会用于研究目的。

功效变量和分析：

我们的主要目标是确定使用微创 CO 监测来指导静脉输液，结合低剂量多巴酚丁胺输注（通过治疗算法），是否会增加接受 DIEP 皮瓣手术的患者的组织氧合，通过近红外光谱（NIRS）。 主要结果是组织氧合，通过 NIRS 测量，在距离穿支血管最远的灌注区内 DIEP 皮瓣血管再吻合后 45 分钟。 该区域是最易发生缺血的手术区域，因此更可能反映拟议干预的潜在益处。

还将在基线（术前）、术中、术后 1、2、4、8 小时以及术后第 1 天和第 2 天的早晨测量组织氧合。

安全变量和分析：

根据该外科手术的标准围手术期护理，将在所有患者中建立动脉管路形式的侵入性监测以进行强化监测（血流动力学等）。 此外，CO监测将用于指导干预组的静脉输液。 收集的其他安全变量将包括皮瓣灌注不良引起的术后并发症（即部分/全部皮瓣丢失和/或脂肪坏死）； (2) 皮瓣相关问题需要再次手术干预； (3) 术中静脉输液量（晶体液、胶体液、血制品）； (4)术后恶心呕吐、感染、血肿发生率； （五）住院时间； (6) 存活天数和出院天数 (DAOH)。 还将比较各组之间围手术期 pH、乳酸和血红蛋白水平的差异。

统计分析：

数据将输入 REDCAP（版本 10.6.12），研究完成后，将导出到 IBM SPSS（Windows 版本 28.0，Armonk，New York 2021）进行统计分析。 描述性分析，包括连续数据的均值、标准差、中位数和四分位数，以及分类数据的频率和百分比，将针对所有人口统计和手术特征以及研究结果完成。 将使用 Shapiro Wilk 检验评估所有连续数据的基本分布的正态性。 如果数据呈正态分布，将使用独立样本 t 检验比较组织氧合，如果数据不是正态分布，则使用 Mann-Whitney U。 将使用 Fisher 的精确或 Pearson 卡方检验（视单元格大小而定）对分类数据和独立样本 t 检验（或 Mann-Whitney U，具体取决于基础分布）在两组之间比较次要结果对于连续数据。 重复测量方差分析，以组为一个因素，将用于比较组织氧合随时间的变化（基线、术后 1、2、4 和 8 小时；以及基线、术后第 1 天和第 2 天数据） . <0.05 的 p 值将用作统计显着性的标准，并且不会对多重比较进行调整。 I 类错误的可能性将得到确认，并且将为所有比较提供实际​​ p 值。