Verbetering van weefseloxygenatie bij borstreconstructiechirurgie

Het doel van deze studie is het evalueren van de effecten van perioperatieve hemodynamische therapie (geleid door monitoring van het hartminuutvolume) op weefseloxygenatie tijdens (en na) borstreconstructiechirurgie met DIEP-flap. Onze hypothese is dat een lage dosis, peri-operatieve dobutamine-infusie gecombineerd met doelgerichte vloeistoftherapie, geleid door monitoring van het hartminuutvolume, de flapperfusie (en dus de oxygenatie) zal verbeteren bij patiënten die een DIEP-operatie ondergaan.

Het primaire resultaat is weefseloxygenatie, gemeten via nabij-infraroodspectroscopie (NIRS), 45 minuten na vasculaire re-anastomose van de DIEP-flap in de perfusiezone die het verst verwijderd is van de perforatorvaten. Deze zone is het meest kwetsbare chirurgische gebied voor ischemie en weerspiegelt daarom het meest waarschijnlijk de potentiële voordelen van de voorgestelde interventie. Bij bilaterale DIEP-flappen wordt zowel de linker- als de rechterborst beoordeeld in de meest kwetsbare zone.

Secundaire uitkomsten zijn: (1) weefseloxygenatie bij aanvang (preoperatief), intraoperatief, 1, 2, 4, 8 uur postoperatief, evenals de ochtend van postoperatieve dag 1 en 2; (2) de hoeveelheid intraveneuze vloeistoffen (kristalloïden, colloïden, bloedproducten) en vasopressoren (bijv. fenylefrine, efedrine, norepinefrine, enz.) intraoperatief en tot 4 uur na de operatie toegediend; (3) de noodzaak van intraoperatieve chirurgische vasculaire herinterventie (d.w.z. re-anastomose); (4) laboratoriummaatregelen waaronder perioperatieve pH-, serumlactaat- en hemoglobinemetingen; (5) de incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV); (6) opnameduur in het ziekenhuis; (7) eventuele postoperatieve complicaties, waaronder infectie, hematoom en complicaties die het gevolg zijn van slechte perfusie van de flap (d.w.z. gedeeltelijk/totaal verlies van de flap en/of vetnecrose); (8) de noodzaak van postoperatieve interventie voor flapgerelateerde problemen; (9) algehele patiënttevredenheid; en (10) dagen in leven en uit het ziekenhuis (DAOH) allemaal tot 30 dagen na de operatie.

Studieopzet en duur:

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie. Veertig deelnemers worden gerandomiseerd in een van de twee groepen (n=20/groep) met behulp van door de computer gegenereerde randomisatie. Randomisatie van patiënten wordt verborgen in enveloppen en alleen geopend door onderzoekspersoneel (niet anderszins betrokken bij gegevensverzameling) en/of de behandelend anesthesioloog voorafgaand aan de anesthesie-inductie. De blindering wordt gehandhaafd tot de voltooiing van de studie (n=20/groep) en verificatie dat alle uitkomstgegevens met succes zijn verzameld voor alle studiedeelnemers. Elke deelnemer wordt perioperatief gevolgd tot postoperatieve dag 2 (of tot ontslag uit het ziekenhuis) en krijgt een telefonische follow-up van 30 dagen.

Patiëntenpopulatie:

In aanmerking komende patiënten die een electieve unilaterale of bilaterale DIEP-flap borstreconstructie-operatie ondergaan onder de hoede van Dr. Martou en/of Dr. Edmunds in het Kingston General Hospital in het Kingston Health Sciences Centre.

Interventie Groep:

De ingreep begint vanaf de inductie van algemene anesthesie en gaat door tot 4 uur na de operatie. Ringer's lactaat (2 ml/kg/uur) zal worden gestart bij opname in de operatiekamer om te voldoen aan de onderhoudsvloeistofbehoefte. Cardiac output (CO) en stroke volume index (SVI) worden gemeten door een van de twee CO-monitoren: (1) FloTrac-systeem, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, VS, dat wordt aangesloten op de arteriële lijn die al op zijn plaats zit in deze chirurgische bevolking; of (2) Starling SV-systeem, Cheetah Medical, Vancouver, WA, VS, een niet-invasieve CO-monitor die gebruikmaakt van 4 stickers die op de romp van de patiënt worden geplakt. Bij de anesthesie-inductie wordt niet meer dan 500 ml intraveneuze vloeistof toegediend. Naast de eerder beschreven onderhoudsvloeistof krijgen patiënten zo nodig 250 ml vloeistofprovocaties met kristalloid totdat ze niet langer op vloeistof reageren. Albumine 5% is ook toegestaan ​​voor vloeistofuitdagingen naar goeddunken van de behandelende anesthesioloog. De afwezigheid van vloeistofreactiviteit wordt gedefinieerd als de afwezigheid van een aanhoudende stijging van de SVI van ten minste 10% gedurende 20 minuten of meer, waarna de patiënt als vloeistofgeoptimaliseerd wordt beschouwd. Op dit punt zal een lage dosis dobutamine-infusie met een vaste snelheid (2,5 μg/kg/min) worden gestart en worden voortgezet tot 4 uur na de operatie. De infusiesnelheid wordt gehalveerd en/of stopgezet als de patiënt gedurende meer dan 30 minuten tachycardie (hartslag ≥ 100 slagen per minuut) ontwikkelt ondanks adequate anesthesie/analgesie en vochtstatus (op basis van de bovengenoemde interventie). Verdere vloeistofprovocaties zullen worden uitgevoerd door de behandelende anesthesioloog met als doel een maximale waarde van SVI gedurende de hele casus te behouden. Postoperatief blijft de patiënt minimaal 4 uur op de post-anesthetische zorgafdeling (PACU) (volgens de huidige zorgstandaard), waarna de CO-monitoring en de dobutamine-infusie worden stopgezet en de patiënt overgebracht naar een step-down intensive care-afdeling van niveau 2. Ringer's lactaat in een dosering van 2 ml/kg/u zal worden geïnfundeerd om te voldoen aan de onderhoudsvloeistofbehoefte totdat orale vloeistofinname is toegestaan ​​door het chirurgisch team, waarna de onderhoudsinfusie zal worden stopgezet. Gegevensverzameling en follow-up voor dergelijke patiënten zal worden uitgevoerd volgens de zorgstandaard.

Controlegroep:

Patiënten in de controlegroep krijgen ook een baseline-infuus van Ringer's lactaat van 2 ml/kg/uur om te voldoen aan de behoefte aan onderhoudsvloeistof, waarmee wordt begonnen bij opname in de operatiekamer. De anesthesiebehandeling zal verder volgens de standaardpraktijk verlopen. Dit omvat 250 ml vloeistofuitdagingen met een kristalloïde toegediend naar goeddunken van de behandelende anesthesioloog, die over het algemeen wordt geleid door polsslag, arteriële druk, urineproductie en/of kern-perifere temperatuurgradiënt. Albumine 5% is ook toegestaan ​​voor vloeistofuitdagingen naar goeddunken van de behandelende anesthesioloog. Er zal geen specifiek CO-bewakingsapparaat worden gebruikt om vloeistoftherapie te begeleiden; er zal echter gedurende de hele casus een CO-monitor aanwezig zijn in de operatiekamer om ervoor te zorgen dat het chirurgisch team en het onderzoekspersoneel voldoende worden geblindeerd met betrekking tot de groep waarin de patiënt is gerandomiseerd. Perioperatieve dobutamine zal niet worden gebruikt, tenzij klinisch geïndiceerd om de hartfunctie te verbeteren. Het zal niet worden gebruikt zoals beschreven in dit protocol (d.w.z. interventiegroep), aangezien het momenteel geen deel uitmaakt van onze standaardpraktijk bij deze operaties; en er is nog geen gedocumenteerd bewijs om het gebruik ervan bij alle DIEP-lappatiënten te ondersteunen. We verwachten dat dit onderzoek deze leemte oplost en bewijs levert over de vraag of het nuttig is om aan te geven dat het routinematig wordt gebruikt. Postoperatieve zorg zal vergelijkbaar zijn met de interventiegroep (behalve de CO-monitoring en dobutamine-infusie in PACU).

Voor alle patiënten zal een weefseloximeter (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Canada) worden gebruikt. Dit is een draagbare, niet-invasieve monitor die de zuurstofverzadiging van het weefsel meet met behulp van nabij-infraroodspectroscopie (NIRS)-technologie met de mogelijkheid om beelden op te slaan voor latere analyses. Metingen worden uitgevoerd door de monitor op een gestandaardiseerde (30 cm) afstand te houden van het huidgebied waar de zuurstofniveaus moeten worden gemeten. Bij opname in de operatiekamer worden preoperatieve basislijnmetingen (met patiënten die omgevingslucht inademen zonder aanvullende zuurstof) opgenomen over het weefsel van de buikflap, gevolgd door opnames onmiddellijk na inductie, 1 uur na inductie, wanneer de buikflap is vrij (en wordt nog steeds geperforeerd door de perforatorslagaders), voorafgaand aan het verwijderen van de klem na arteriële re-anastomose en 45 minuten na re-anastomose. Al het onderzoekspersoneel dat aan deze studie is toegewijd, krijgt voorafgaand aan de studie training met betrekking tot perfusiezones en de onderzoeksresultaten om ervoor te zorgen dat oxygenatiemaatregelen consistent worden genomen vanuit hetzelfde chirurgische gebied in relatie tot de perfusiezones in elk geval. Daarnaast heeft het chirurgisch team, onder leiding van Drs. Martou en Edmunds, zullen ook assisteren bij het begeleiden van de intraoperatieve oxygenatiemetingen. Het chirurgisch team en de behandelend anesthesioloog zullen tijdens de perioperatieve periode blind zijn voor de KENT-oxygenatiemetingen en de operatie zal worden begeleid volgens de zorgstandaard. Het chirurgisch team zal ook blind zijn voor groepstoewijzing. De ischemische periode waarin de flap wordt overgedragen (weerspiegeld door een daling van de zuurstofverzadiging van de flap) en de tijd van revascularisatie van de flap (gekenmerkt door verhoogde zuurstofverzadiging) worden geregistreerd. Na voltooiing van de chirurgische ingreep kan naar goeddunken van de chirurg een andere op NIRS gebaseerde monitor (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, VS) op het pas gereconstrueerde transplantaat worden aangebracht. Indien dit nodig wordt geacht, wordt er een sticker op de flap aangebracht voor continue bewaking van de transplantaatoxygenatie gedurende maximaal 48 uur na de operatie. Als de chirurg echter vereist dat het hele transplantaat wordt blootgesteld voor visuele controle (zoals bij standaardzorg), wordt er geen sensor aangebracht en worden ook postoperatieve maatregelen 1, 2, 4 en 8 uur na de operatie geregistreerd. zoals op de ochtend van postoperatieve dag 1 en 2 met behulp van het KENT-apparaat. Alle maatregelen worden consequent op dezelfde locatie genomen. Houd er rekening mee dat continue monitoring van intra-operatieve oximetrie met de Somanetics INVOS Oximeter niet mogelijk is omdat de sensoren niet kunnen worden gesteriliseerd.

Alle chirurgische ingrepen worden uitgevoerd door een van de twee chirurgen om de variabiliteit in patiëntselectie en chirurgische techniek, beide voorspellers van klinische resultaten bij microchirurgie, tot een minimum te beperken. Electieve chirurgische ingrepen met DIEP-flap en anesthesiebeheer zullen allemaal worden voltooid in overeenstemming met de zorgstandaard. Perioperatieve behandeling zal in beide groepen identiek zijn, afgezien van de hemodynamische monitoring voor het begeleiden van intraveneuze vloeistoftherapie en interventies zoals hieronder beschreven. In de operatiekamer wordt de omgevingstemperatuur ingesteld op 20°C en worden standaard monitoren toegepast. Invasieve monitoring in de vorm van een arteriële lijn zal worden ingesteld volgens de huidige praktijk. Algemene anesthesie zal worden geïnduceerd met propofol en fentanyl, gevolgd door rocuronium om endotracheale intubatie te vergemakkelijken; en onderhouden met sevofluraan (Etsevo=1,5-3,0%) en aanvullende doses fentanyl en/of hydromorfon toegediend naar goeddunken van de behandelend anesthesioloog. Gedurende de hele casus zullen extra doses rocuronium worden toegediend voor spierontspanning. Een gemiddelde arteriële druk (MAP) ≥ 65 mmHg (of binnen 20% van de basislijn) zal gedurende de perioperatieve periode worden nagestreefd. Evenzo zullen alle patiënten standaard maatregelen krijgen om de oxygenatie (SpO2 ≥95%), end-tidal CO2 (EtCO2) tussen 35-40 mmHg, hemoglobine (>8 g/dl) en hartslag (<100 bpm) te behouden. Een verwarmingsapparaat (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, VS) zal worden gebruikt voor intraveneuze vloeistoffen, evenals een patiëntverwarmingssysteem met geforceerde lucht (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, VS) om normothermie te behouden (kerntemperatuur 36-37,5°C). Arteriële bloedgassen worden elke 2 uur gecontroleerd (of vaker naar goeddunken van de behandelend anesthesioloog) om specifiek de pH, SpO2, PaO2, PaCO2, base-overmaat, hemoglobine- en lactaatniveaus te controleren als surrogaten voor weefselperfusie perioperatief. De urineproductie wordt elk uur geregistreerd. De totale hoeveelheid vasopressor, peri-operatieve vloeistof (kristalloïden en albumine 5%) en eventuele bloedproducten worden geregistreerd. Daarnaast zullen de volgende demografische en chirurgische kenmerken worden opgenomen: leeftijd, body mass index, preoperatieve hemoglobine en hematocriet, niveaus, classificatie van de American Society of Anesthesiologists, Charlson Comorbidity Index en totale chirurgische en anesthesietijd. Profylactisch intraveneus dexamethason 4 mg bij inductie van algemene anesthesie, en ondansetron 4 mg 15 minuten voor voltooiing van de chirurgische ingreep zullen worden gegeven ter voorkoming van misselijkheid en braken. Alle patiënten zullen postoperatief worden behandeld in een afdeling met hoge afhankelijkheid (niveau 2 kritieke zorg) en krijgen een intraveneuze, patiëntgecontroleerde analgesie (IV-PCA) met hydromorfon (of een alternatief in het geval van bijwerkingen) voor postoperatieve pijn beheer volgens de huidige zorgstandaard. De postoperatieve doelen (tot 48 uur postoperatief) zullen vergelijkbaar zijn met de intraoperatieve periode, namelijk: MAP ≥65 mmHg (of binnen 20% van de uitgangswaarde), SpO2 ≥95%, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobine >8 g/dl, kerntemperatuur tussen 36-37,5°C en hartslag <100 slagen per minuut. Er wordt 30 dagen na de operatie contact opgenomen met patiënten en/of hun medisch dossier wordt ingezien om te bepalen of de patiënt postoperatieve complicaties ervaart en/of medische zorg nodig heeft (volgens de geïnformeerde toestemming). Als er met succes contact met de patiënt is opgenomen, wordt hem gevraagd naar zijn algehele tevredenheid.

Reddingsmedicatie en risicobeheer:

Alle anesthesie- en chirurgische ingrepen zijn volgens de zorgstandaard, behalve de lage dosis dobutamine-infusie intraoperatief en mogelijk tot 4 uur postoperatief, het gebruik van CO-monitoring om de vloeistoftoediening intraoperatief en tot 4 uur postoperatief te begeleiden, en niet-invasieve metingen van weefseloxygenatie tot 48 uur postoperatief. Patiënten zullen intensief worden gecontroleerd en medicatie zal worden toegediend als dit medisch noodzakelijk wordt geacht (omgekeerd zal medicatie die medisch noodzakelijk wordt geacht niet worden onthouden als gevolg van deelname aan de studie). De belangrijkste mogelijke bijwerking van dobutamine is tachycardie. Om dit risico te verkleinen, stelt ons protocol een zeer lage dosis infusie voor. Bovendien wordt de infusiesnelheid van dobutamine gehalveerd en/of stopgezet als de patiënt gedurende meer dan 30 minuten tachycardie (hartslag ≥ 100 spm) ontwikkelt ondanks adequate anesthesie/analgesie en vochtstatus. Bovendien zullen alle patiënten tijdens hun verblijf in het ziekenhuis intensief worden gecontroleerd op eventuele bijwerkingen/complicaties, waarbij zorgvuldig zal worden overwogen of ze al dan niet verband houden met de studie-interventie en dienovereenkomstig actie zal worden ondernomen.

Criteria voor voortijdige opname/stopzetting:

Een van de beperkingen van een dobutamine-infuus is tachycardie. De infusiesnelheid wordt gehalveerd en/of stopgezet als een patiënt gedurende meer dan 30 minuten tachycardie (hartslag ≥ 100 slagen per minuut) ontwikkelt ondanks adequate anesthesie/analgesie en vochtstatus (op basis van de bovengenoemde interventie). Als de verlaagde dosis de tachycardie niet corrigeert, wordt de infusie stopgezet. Bovendien, als het behandelend personeel op enig moment zorgen uit over het feit dat de patiënt een verhoogd risico loopt vanwege deelname aan het onderzoek, wordt de interventie stopgezet en wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd. Als de patiënt op enig moment (vóór publicatie) besluit zijn toestemming in te trekken, wordt hij uitgesloten van het onderzoek en wordt geen van de van hem verzamelde informatie gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. De studie-interventie is alleen van toepassing tijdens de operatie en mogelijk tot 4 uur erna. Alle studiedeelnemers bevinden zich in een volledig gecontroleerde setting voor de duur van de studie-interventie en daarna tot 48 uur na de operatie. Ze hebben onmiddellijk toegang tot eventuele aanvullende zorg of interventie indien nodig. Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen (SAE) zullen worden gecontroleerd en gedocumenteerd. Onderzoeksmedewerkers zullen verplicht alle SAE's en ernstige onverwachte bijwerkingen (SUSAR's) ter beoordeling aan de onderzoeker melden zodra zij hiervan op de hoogte zijn. Alle bijwerkingen zullen onmiddellijk worden gemeld aan de Queen's University Health Sciences and Affiliated Teaching Hospitals Research Ethics Board en aan de Health Canada, Therapeutic Products Directorate.

Als patiënten uit het onderzoek worden teruggetrokken, blijven we patiënten achtereenvolgens inschrijven totdat we onze vastgestelde steekproefomvang van 20 patiënten per groep hebben bereikt. Voor patiënten die zijn teruggetrokken, zullen we toestemming vragen om alle verzamelde gegevens (met name demografische informatie) te bewaren voor vergelijking van degenen die wel en niet zijn teruggetrokken om te bepalen of ze in enig opzicht verschillen (bijvoorbeeld ouder zijn, enz.). Als de patiënt echter op enig moment besluit zijn toestemming in te trekken (zelfs daarna), wordt hij uitgesloten van het onderzoek en wordt geen van de van hem verzamelde informatie gebruikt voor studiedoeleinden.

Werkzaamheidsvariabelen en analyse:

Ons primaire doel is om vast te stellen of het gebruik van minimaal invasieve CO-monitoring voor begeleiding van intraveneuze vloeistoftoediening, gecombineerd met een lage dosis dobutamine-infusie (via een behandelingsalgoritme), de weefseloxygenatie zal verhogen bij patiënten die een DIEP-flapoperatie ondergaan, gemeten door bijna- infraroodspectroscopie (NIRS). Het primaire resultaat is weefseloxygenatie, gemeten via NIRS, 45 minuten na vasculaire re-anastomose van de DIEP-flap in de perfusiezone die het verst verwijderd is van de perforatorvaten. Deze zone is het meest kwetsbare chirurgische gebied voor ischemie en weerspiegelt daarom waarschijnlijker de potentiële voordelen van de voorgestelde interventie.

Weefseloxygenatie zal ook worden gemeten bij baseline (preoperatief), intraoperatief, 1, 2, 4, 8 uur postoperatief, evenals de ochtend van postoperatieve dagen 1 en 2.

Veiligheidsvariabelen en analyse:

Invasieve monitoring in de vorm van een arteriële lijn zal worden ingesteld bij alle patiënten voor intensieve monitoring (hemodynamica, enz.), zoals standaard peri-operatieve zorg voor deze chirurgische ingreep. Daarnaast zal CO-monitoring worden gebruikt om de intraveneuze vloeistoftoediening in de interventiegroep te begeleiden. Andere verzamelde veiligheidsvariabelen omvatten postoperatieve complicaties als gevolg van slechte perfusie van de flap (d.w.z. gedeeltelijk/totaal verlies van de flap en/of vetnecrose); (2) de noodzaak van chirurgische herinterventie voor flapgerelateerde problemen; (3) de hoeveelheid intraveneuze vloeistoffen (kristalloïden, colloïden, bloedproducten) die intraoperatief worden toegediend; (4) incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken, infectie en hematoom; (5) opnameduur in het ziekenhuis; en (6) dagen levend en buiten het ziekenhuis (DAOH). Verschillen in peri-operatieve pH-, lactaat- en hemoglobinewaarden zullen ook tussen groepen worden vergeleken.

Statistische analyse:

Gegevens worden ingevoerd in REDCAP (versie 10.6.12) en na voltooiing van het onderzoek worden ze geëxporteerd naar IBM SPSS (versie 28.0 voor Windows, Armonk, New York 2021) voor statistische analyse. Beschrijvende analyses, inclusief gemiddelden, standaarddeviaties, medianen en kwartielen voor continue gegevens, en frequenties en percentages voor categorische gegevens, zullen worden voltooid voor alle demografische en chirurgische kenmerken en studieresultaten. De onderliggende verdelingen van alle continue gegevens zullen worden beoordeeld op normaliteit met behulp van de Shapiro Wilk-test. Weefseloxygenatie zal worden vergeleken met behulp van Independent Samples t-tests als de gegevens normaal verdeeld zijn, of de Mann-Whitney U als dat niet het geval is. Secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van de Fisher's Exact of Pearson chi-kwadraattoetsen (afhankelijk van de celgrootte) voor categorische gegevens, en onafhankelijke steekproeven t-toetsen (of de Mann-Whitney U afhankelijk van de onderliggende verdeling) voor continue gegevens. Herhaalde metingen ANOVA, met groep als factor, zal worden gebruikt om de weefseloxygenatie in de tijd te vergelijken (baseline, 1, 2, 4 en 8 uur postoperatief; evenals baseline, postoperatieve dag 1 en dag 2 data) . Een p-waarde van <0,05 zal worden gebruikt als criterium voor statistische significantie en er zal geen aanpassing worden gemaakt voor meervoudige vergelijkingen. De mogelijkheid van een type I-fout wordt erkend en de werkelijke p-waarden worden voor alle vergelijkingen gepresenteerd.