Forbedring av vevsoksygenering i brystrekonstruksjonskirurgi

Formålet med denne studien er å evaluere effekten av perioperativ hemodynamisk terapi (veiledet av overvåking av hjerteeffekt) på oksygenering av vev under (og etter) DIEP-brystrekonstruksjonskirurgi. Vi antar at en lavdose, perioperativ dobutamininfusjon kombinert med målrettet væsketerapi veiledet av overvåking av hjertevolum vil forbedre klaffperfusjon (og dermed oksygenering) hos pasienter som gjennomgår DIEP-kirurgi.

Det primære resultatet er oksygenering av vev, målt via nær-infrarød spektroskopi (NIRS), 45 minutter etter vaskulær re-anastomose av DIEP-klaffen innenfor perfusjonssonen som er lengst unna perforatorkarene. Denne sonen er det mest sårbare operasjonsområdet for iskemi, og derfor er det mest sannsynlig at den gjenspeiler de potensielle fordelene ved den foreslåtte intervensjonen. Ved bilaterale DIEP-klaffer vil den mest sårbare sonen bli vurdert i både venstre og høyre bryst.

Sekundære utfall inkluderer: (1) oksygenering av vev ved baseline (preoperativt), intraoperativt, 1, 2, 4, 8 timer postoperativt, så vel som morgenen postoperativ dag 1 og 2; (2) mengden av intravenøse væsker (krystalloider, kolloider, blodprodukter) og vasopressorer (f.eks. fenylefrin, efedrin, noradrenalin, etc.) administrert intraoperativt og opp til 4 timer postoperativt; (3) behovet for intraoperativ kirurgisk vaskulær re-intervensjon (dvs. re-anastomose); (4) laboratoriemålinger inkludert perioperative pH, serumlaktat og hemoglobinmål; (5) forekomsten av postoperativ kvalme og oppkast (PONV); (6) liggetid på sykehus; (7) eventuelle postoperative komplikasjoner inkludert infeksjon, hematom og de som er et resultat av feil perfusjon av klaff (dvs. delvis/totalt tap av klaff og/eller fettnekrose); (8) behovet for postoperativ intervensjon for klaffrelaterte problemer; (9) generell pasienttilfredshet; og (10) dager i live og utenfor sykehus (DAOH) alt inntil 30 dager postoperativt.

Studiedesign og varighet:

Dette er en prospektiv, randomisert kontrollert studie. Førti deltakere vil bli randomisert til en av to grupper (n=20/gruppe) ved hjelp av datagenerert randomisering. Pasientrandomisering vil bli skjult i konvolutter og åpnes kun av forskningspersonell (ikke på annen måte involvert i datainnsamling) og/eller den behandlende anestesilege før anestesiinduksjon. Blinding vil opprettholdes frem til studien er fullført (n=20/gruppe) og bekreftelse på at alle utfallsdata har blitt samlet inn for alle studiedeltakere. Hver deltaker vil bli overvåket perioperativt frem til postoperativ dag 2 (eller frem til utskrivning fra sykehus) og vil motta en 30 dagers oppfølgingstelefon.

Pasientpopulasjon:

Kvalifiserte samtykkende pasienter som er planlagt å gjennomgå en elektiv ensidig eller bilateral DIEP-brystrekonstruksjonskirurgi under behandling av Dr. Martou og/eller Dr. Edmunds ved Kingston General Hospital-området til Kingston Health Sciences Centre.

Intervensjonsgruppe:

Intervensjonen vil starte fra induksjon av generell anestesi og fortsette til 4 timer etter operasjonen. Ringers laktat (2 ml/kg/t) vil bli påbegynt ved innleggelse på operasjonsstuen for å tilfredsstille behov for vedlikeholdsvæske. Hjertevolum (CO) og slagvolumindeks (SVI) vil bli målt av en av to CO-monitorer: (1) FloTrac-systemet, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, USA, som festes til den arterielle linjen som allerede er på plass i denne operasjonen befolkning; eller (2) Starling SV-system, Cheetah Medical, Vancouver, WA, USA, en ikke-invasiv CO-monitor som bruker 4 klistremerker plassert på pasientens bagasjerom. Ikke mer enn 500 ml intravenøs væske vil bli administrert ved anestesiinduksjon. I tillegg til vedlikeholdsvæsken beskrevet tidligere, vil pasienter få 250 ml væskeutfordringer med krystalloid etter behov til de ikke lenger reagerer på væske. Albumin 5 % vil også være tillatt for væskeutfordringer etter vurdering av behandlende anestesilege. Fravær av væskerespons vil bli definert som fravær av en vedvarende økning i SVI på minst 10 % i 20 minutter eller mer, da vil pasienten anses som væskeoptimalisert. På dette tidspunktet vil en lavdose dobutamininfusjon med en fast hastighet (2,5 μg/kg/min) startes og opprettholdes til 4 timer postoperativt. Infusjonshastigheten vil halveres og/eller seponeres dersom pasienten utvikler takykardi (hjertefrekvens ≥ 100 slag per minutt) i mer enn 30 minutter til tross for adekvat anestesi/analgesi og væskestatus (basert på ovennevnte intervensjon). Ytterligere væskeutfordringer vil bli utført av behandlende anestesilege med sikte på å opprettholde en maksimal verdi av SVI gjennom hele saken. Postoperativt vil pasienten forbli i post-anestesiavdelingen (PACU) i minimum 4 timer (i henhold til gjeldende standard for behandling) på slutten av dette vil CO-overvåkingen og dobutamininfusjonen avbrytes, og pasienten overført til en nivå 2 nedtrappende kritisk avdeling. Ringers laktat med 2 ml/kg/t vil bli infundert for å tilfredsstille behovet for vedlikeholdsvæske inntil oral væskeinntak tillates av det kirurgiske teamet, og deretter vil vedlikeholdsinfusjonen stoppes. Datainnsamling og oppfølging for slike pasienter vil bli utført i henhold til standard behandling.

Kontrollgruppe:

Pasienter i kontrollgruppen vil også få en baseline-infusjon av Ringers laktat på 2 ml/kg/t for å tilfredsstille behov for vedlikeholdsvæske, som vil bli påbegynt ved innleggelse på operasjonsstuen. Anestesibehandlingen vil ellers være i henhold til vanlig praksis. Dette vil inkludere 250 ml væskeutfordringer med et krystalloid administrert etter skjønn av den behandlende anestesilegen, som generelt styres av pulsfrekvens, arterielt trykk, urinproduksjon og/eller kjerne-perifer temperaturgradient. Albumin 5 % vil også være tillatt for væskeutfordringer etter vurdering av behandlende anestesilege. Ingen spesifikk CO-overvåkingsenhet vil bli brukt for å veilede væsketerapi; Imidlertid vil en CO-monitor være tilstede på operasjonssalen gjennom hele saken for å sikre tilstrekkelig blinding av det kirurgiske teamet og forskningspersonalet med hensyn til hvilken gruppe pasienten hadde blitt randomisert. Peroperativ dobutamin vil ikke bli brukt med mindre det er klinisk indisert for å forbedre hjertefunksjonen. Det vil ikke bli brukt som beskrevet i denne protokollen (dvs. intervensjonsgruppe) da det for øyeblikket ikke er en del av vår standardpraksis i disse operasjonene; og det er ennå ikke dokumentert bevis som støtter bruken av det hos alle DIEP klaffpasienter. Vi forventer at denne studien adresserer dette gapet og gir bevis på om det er fordeler å indikere å bruke det rutinemessig. Postoperativ behandling vil være lik intervensjonsgruppen (bortsett fra CO-overvåking og dobutamininfusjon i PACU).

En vevoksymeterenhet (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Canada) vil bli brukt for alle pasienter. Dette er en bærbar ikke-invasiv monitor som måler vevsoksygenmetning ved hjelp av nær-infrarød spektroskopi (NIRS) teknologi med kapasitet til å lagre bilder for å tillate påfølgende analyser. Målinger tas ved å holde monitoren i en standardisert (30 cm) avstand fra hudområdet der oksygennivået skal måles. Ved innleggelse til operasjonssalen vil preoperative baseline-målinger (med pasienter som puster omgivelsesluft uten ekstra oksygen) registreres over bukklaffen, etterfulgt av registreringer umiddelbart etter induksjon, 1 time etter induksjon, når bukklaffen. er fri (og blir fortsatt perfusert av perforatorarteriene), før klemfjerning etter arteriell re-anastomose, og 45 minutter etter re-anastomose. Alt forskningspersonell som er dedikert til denne studien vil motta opplæring før studien angående perfusjonssoner og studieresultatene for å sikre at oksygeneringstiltak blir konsekvent tatt fra samme kirurgiske region i forhold til perfusjonssonene gjennom hvert enkelt tilfelle. I tillegg har det kirurgiske teamet, ledet av Drs. Martou og Edmunds, vil også bistå med veiledning av de intraoperative oksygeneringsmålingene. Det kirurgiske teamet og den behandlende anestesilegen vil bli blindet for KENT-oksygeneringsmålingene gjennom den perioperative perioden, og operasjonen vil bli veiledet i henhold til standarden for omsorg. Det kirurgiske teamet vil også bli blindet for gruppetildeling. Den iskemiske perioden hvor klaffen overføres (reflektert av et fall i oksygenmetningen til klaffen) samt tidspunktet for klaffenrevaskularisering (karakterisert av økt oksygenmetning) vil bli registrert. Når den kirurgiske prosedyren er fullført, kan en annen NIRS-basert monitor (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, USA) påføres det nyrekonstruerte transplantatet etter kirurgens skjønn. Hvis det anses hensiktsmessig, vil et klistremerke påføres klaffen for kontinuerlig overvåking av transplantatets oksygenering i opptil 48 timer postoperativt. Imidlertid, hvis kirurgen krever at hele transplantatet skal eksponeres for visuell overvåking (i henhold til standardbehandling), vil en sensor ikke bli brukt og postoperative tiltak vil bli registrert 1, 2, 4 og 8 timer postoperativt, også som om morgenen postoperativ dag 1 og 2 ved bruk av KENT-apparatet. Alle tiltak vil bli utført konsekvent på samme sted. Merk at intraoperativ oksymetri kontinuerlig overvåking med Somanetics INVOS Oksimeter ikke er mulig da sensorene ikke kan steriliseres.

Alle kirurgiske prosedyrer vil bli utført av en av to kirurger for å minimere variasjonen i pasientvalg og kirurgisk teknikk, begge prediktorer for kliniske utfall i mikrokirurgi. Elektive DIEP-klaffkirurgiske prosedyrer og anestesibehandling vil alle bli fullført i samsvar med standarden for omsorg. Perioperativ behandling vil være identisk i begge grupper, bortsett fra hemodynamisk overvåking for veiledende intravenøs væskebehandling, og intervensjoner som beskrevet nedenfor. I operasjonssalen vil omgivelsestemperaturen settes til 20°C og standardmonitorer brukes. Invasiv overvåking i form av en arteriell linje vil bli etablert i henhold til gjeldende praksis. Generell anestesi vil bli indusert med propofol og fentanyl etterfulgt av rokuronium for å lette endotrakeal intubasjon; og vedlikeholdes med sevofluran (Etsevo=1,5-3,0%) og tilleggsdoser av fentanyl og/eller hydromorfon administrert etter den behandlende anestesilegen. Ekstra doser rokuronium vil bli administrert gjennom hele tilfellet for muskelavslapping. Et gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) ≥65 mmHg (eller innenfor 20 % av baseline) vil bli målrettet gjennom den perioperative perioden. Likeledes vil alle pasienter få standard tiltak for å opprettholde oksygenering (SpO2 ≥95%), endetidal CO2 (EtCO2) mellom 35-40 mmHg, hemoglobin (>8 g/dl) og hjertefrekvens (<100 bpm). En oppvarmingsenhet (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, USA) vil bli brukt for intravenøse væsker, samt et pasientoppvarmingssystem med tvungen luft (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, USA) for å opprettholde normotermi (kjernetemperatur 36-37,5°C). Arterielle blodgasser vil bli kontrollert hver 2. time (eller oftere etter den behandlende anestesilegen) for å spesifikt overvåke pH, SpO2, PaO2, PaCO2, baseoverskudd, hemoglobin og laktatnivåer som surrogater for vevsperfusjon perioperativt. Urinproduksjonen vil bli registrert hver time. Den totale mengden vasopressor, perioperativ væske (krystalloider og Albumin 5%) og blodprodukter, hvis noen, vil bli registrert. I tillegg vil følgende demografiske og kirurgiske egenskaper inkluderes: alder, kroppsmasseindeks, preoperativ hemoglobin og hematokrit, nivåer, klassifisering av American Society of Anesthesiologists, Charlson Comorbidity Index og total kirurgisk og anestesitid. Profylaktisk intravenøs deksametason 4 mg ved induksjon av generell anestesi, og ondansetron 4 mg 15 minutter før avsluttet kirurgisk prosedyre vil bli gitt for å forebygge kvalme og oppkast. Alle pasienter vil bli behandlet postoperativt i en høyavhengighetsenhet (nivå 2 kritisk behandling) og vil bli gitt en intravenøs pasientkontrollert analgesi (IV-PCA) med hydromorfon (eller et alternativ ved bivirkninger) for postoperative smerter ledelse i henhold til gjeldende omsorgsstandard. De postoperative målene (opptil 48 timer postoperativt) vil være lik den intraoperative perioden, nemlig: MAP ≥65 mmHg (eller innenfor 20 % av baseline), SpO2 ≥95 %, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobin >8 g/dl, kjernetemperatur mellom 36-37,5°C, og hjertefrekvens <100 bpm. Pasienter vil bli kontaktet og/eller journalen deres tilgang til 30 dager etter operasjonen for å avgjøre om pasienten opplever postoperative komplikasjoner og/eller nødvendig legehjelp (i henhold til informert samtykke). Hvis pasienten er vellykket kontaktet, vil de bli spurt om deres generelle tilfredshet.

Redningsmedisin og risikostyring:

Alle anestesi og kirurgiske prosedyrer er i henhold til standard for omsorg, bortsett fra lavdose dobutamininfusjon intraoperativt og potensielt opptil 4 timer postoperativt, bruk av CO-overvåking for å veilede væskeadministrasjon intraoperativt og opptil 4 timer postoperativt, og ikke-invasive målinger av oksygenering av vev inntil 48 timer postoperativt. Pasienter vil bli intensivt overvåket og medisiner vil bli administrert som anses som medisinsk nødvendige (motsatt vil ingen medisiner som anses som medisinsk nødvendig bli holdt tilbake som følge av studiedeltakelse). Den viktigste potensielle bivirkningen forbundet med dobutamin er takykardi. For å redusere denne risikoen, foreslår vår protokoll en svært lav dose infusjon. I tillegg vil dobutamininfusjonshastigheten halveres og/eller seponeres dersom pasienten utvikler takykardi (hjertefrekvens ≥ 100 bpm) i mer enn 30 minutter til tross for adekvat anestesi/analgesi og væskestatus. I tillegg vil alle pasienter bli intensivt overvåket mens de er på sykehus for eventuelle uønskede hendelser/komplikasjoner, som alle vil bli nøye vurdert med tanke på om de er relatert til studieintervensjonen eller på annen måte, og tiltak vil bli iverksatt deretter.

Kriterier for tidlig tilbaketrekning/seponering:

En av begrensningene ved en dobutamininfusjon er takykardi. Infusjonshastigheten vil halveres og/eller avbrytes dersom en pasient utvikler takykardi (hjertefrekvens ≥100 slag per minutt) i mer enn 30 minutter til tross for adekvat anestesi/analgesi og væskestatus (basert på ovennevnte intervensjon). Hvis den reduserte dosen ikke korrigerer takykardi, vil infusjonen bli slått av. I tillegg, hvis tilstedeværende personale på noe tidspunkt reiser bekymring for at pasienten har en økt risiko på grunn av studiedeltakelse, vil intervensjonen bli stoppet og pasienten fjernet fra undersøkelsen. Dessuten, hvis pasienten på noe tidspunkt (før publisering) bestemmer seg for å trekke tilbake samtykket, vil de bli ekskludert fra studien og ingen av informasjonen som samles inn fra dem vil bli brukt til forskningsformål. Studieintervensjonen gjelder kun under operasjonen og potensielt i 4 timer etter. Alle studiedeltakere vil være i en fullt overvåket setting for varigheten av studieintervensjonen og utover i opptil 48 timer postoperativt. De vil ha umiddelbar tilgang til eventuell tilleggsbehandling eller intervensjon om nødvendig. Bivirkninger og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli overvåket og dokumentert. Studiepersonell vil obligatorisk rapportere alle SAE-er og alvorlige uventede bivirkninger (SUSAR) til etterforskeren for evaluering så snart de blir klar over det. Alle uønskede hendelser vil umiddelbart bli rapportert til Queen's University Health Sciences and Affiliated Teaching Hospitals Research Ethics Board og til Health Canada, Therapeutic Products Directorate.

Hvis pasienter trekkes fra studien, vil vi fortsette å registrere pasienter fortløpende til vi har oppfylt vår fastsatte prøvestørrelse på 20 pasienter per gruppe. For pasienter som er trukket tilbake, vil vi søke om tillatelse til å beholde alle innsamlede data (spesielt demografisk informasjon) for sammenligning av de som ble trukket ut mot dem som ikke ble trukket tilbake for å avgjøre om de er forskjellige på noen måte (f.eks. er eldre osv.). Men hvis pasienten på noe tidspunkt bestemmer seg for å trekke tilbake samtykket sitt (selv etterpå), vil de bli ekskludert fra studien og ingen av informasjonen som samles inn fra dem vil bli brukt til studieformål.

Effektvariabler og analyse:

Vårt primære mål er å fastslå om bruken av minimalt invasiv CO-overvåking for veiledning av intravenøs væskeadministrasjon, kombinert med lavdose dobutamininfusjon (via en behandlingsalgoritme), vil øke oksygenering av vev hos pasienter som gjennomgår DIEP klaffkirurgi, målt ved nær- infrarød spektroskopi (NIRS). Det primære resultatet er oksygenering av vev, målt via NIRS, 45 minutter etter vaskulær re-anastomose av DIEP-klaffen innenfor perfusjonssonen som er lengst unna perforatorkarene. Denne sonen er det mest sårbare operasjonsområdet for iskemi, og derfor er det mer sannsynlig at den gjenspeiler de potensielle fordelene ved den foreslåtte intervensjonen.

Vevsoksygenering vil også bli målt ved baseline (preoperativt), intraoperativt, 1, 2, 4, 8 timer postoperativt, samt om morgenen postoperativ dag 1 og 2.

Sikkerhetsvariabler og analyse:

Invasiv overvåking i form av en arteriell linje vil bli etablert hos alle pasienter for intensiv overvåking (hemodynamikk, etc.), i henhold til standard perioperativ behandling for denne kirurgiske prosedyren. I tillegg vil CO-overvåking bli brukt for å veilede intravenøs væskeadministrasjon i intervensjonsgruppen. Andre sikkerhetsvariabler som samles inn vil inkludere postoperative komplikasjoner som følge av feil perfusjon av klaff (dvs. delvis/totalt tap av klaff og/eller fettnekrose); (2) behovet for kirurgisk re-intervensjon for klaff-relaterte problemer; (3) mengden av intravenøse væsker (krystalloider, kolloider, blodprodukter) administrert intraoperativt; (4) forekomst av postoperativ kvalme og oppkast, infeksjon og hematom; (5) liggetid på sykehus; og (6) dager i live og utenfor sykehus (DAOH). Forskjeller i perioperative pH, laktat og hemoglobinnivåer vil også bli sammenlignet mellom grupper.

Statistisk analyse:

Data vil bli lagt inn i REDCAP (versjon 10.6.12) og ved fullføring av studien vil de bli eksportert til IBM SPSS (versjon 28.0 for Windows, Armonk, New York 2021) for statistisk analyse. Beskrivende analyser, inkludert gjennomsnitt, standardavvik, medianer og kvartiler for kontinuerlige data, og frekvenser og prosenter for kategoriske data, vil bli fullført for alle demografiske og kirurgiske karakteristika, og studieresultater. De underliggende fordelingene av alle kontinuerlige data vil bli vurdert for normalitet ved hjelp av Shapiro Wilk-testen. Vevsoksygenering vil bli sammenlignet ved hjelp av uavhengige prøver t-tester hvis dataene er normalfordelt, eller Mann-Whitney U i tilfelle de ikke er det. Sekundære utfall vil bli sammenlignet mellom de to gruppene ved å bruke Fisher's Exact eller Pearson chi-square-tester (alt ettersom avhengig av cellestørrelser) for kategoriske data, og uavhengige prøver t-tester (eller Mann-Whitney U avhengig av den underliggende distribusjonen) for kontinuerlige data. Gjentatte mål ANOVA, med gruppe som en faktor, vil bli brukt for å sammenligne vevsoksygeneringen over tid (baseline, 1, 2, 4 og 8 timer postoperativt; samt baseline, postoperative dag 1 og dag 2 data) . En p-verdi på <0,05 vil bli brukt som kriterium for statistisk signifikans og det vil ikke bli foretatt justering for flere sammenligninger. Muligheten for en type I feil vil bli erkjent og de faktiske p-verdiene vil bli presentert for alle sammenligninger.