Poprawa dotlenienia tkanek w chirurgii rekonstrukcji piersi

Celem tego badania jest ocena wpływu okołooperacyjnej terapii hemodynamicznej (kierowanej przez monitorowanie pojemności minutowej serca) na utlenowanie tkanek podczas (i po) operacji rekonstrukcji piersi płatem DIEP. Stawiamy hipotezę, że okołooperacyjny wlew dobutaminy w małej dawce w połączeniu z płynoterapią ukierunkowaną na cel, kierowaną przez monitorowanie pojemności minutowej serca, poprawi perfuzję płata (a tym samym utlenowanie) u pacjentów poddawanych operacji DIEP.

Pierwszorzędowym wynikiem jest utlenowanie tkanek, mierzone za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS), 45 minut po ponownym zespoleniu naczyniowym płata DIEP w strefie perfuzji, która jest najdalej od naczyń przeszywających. Strefa ta jest najbardziej narażonym obszarem chirurgicznym na niedokrwienie, a zatem najprawdopodobniej odzwierciedla potencjalne korzyści proponowanej interwencji. W przypadku obustronnych płatów DIEP oceniana będzie strefa najbardziej narażona zarówno w piersi lewej, jak i prawej.

Wyniki drugorzędowe obejmują: (1) utlenowanie tkanek na początku badania (przed operacją), śródoperacyjnie, 1, 2, 4, 8 godzin po operacji, a także rano w 1. i 2. dniu po operacji; (2) ilości płynów dożylnych (krystaloidy, koloidy, produkty krwiopochodne) i wazopresorów (np. fenylefryny, efedryny, norepinefryny itp.) podawanych śródoperacyjnie i do 4 godzin po operacji; (3) konieczność śródoperacyjnej chirurgicznej ponownej interwencji naczyniowej (tj. ponownego zespolenia); (4) pomiary laboratoryjne, w tym pomiary pH w okresie okołooperacyjnym, stężenia mleczanu w surowicy i stężenia hemoglobiny; (5) częstość występowania nudności i wymiotów pooperacyjnych (PONV); (6) długość pobytu w szpitalu; (7) wszelkie powikłania pooperacyjne, w tym infekcja, krwiak i te wynikające z nieprawidłowej perfuzji płata (tj. częściowa/całkowita utrata płata i/lub martwica tkanki tłuszczowej); (8) potrzeba interwencji pooperacyjnej w przypadku problemów związanych z płatkami; (9) ogólna satysfakcja pacjenta; i (10) dni żywych i poza szpitalem (DAOH) aż do 30 dni po operacji.

Projekt badania i czas trwania:

Jest to prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie. Czterdziestu uczestników zostanie losowo przydzielonych do jednej z dwóch grup (n=20/grupę) przy użyciu randomizacji generowanej komputerowo. Randomizacja pacjentów zostanie ukryta w kopertach i otwarta tylko przez personel badawczy (niezaangażowany w inny sposób w gromadzenie danych) i/lub prowadzącego anestezjologa przed indukcją znieczulenia. Zaślepienie zostanie utrzymane do czasu zakończenia badania (n=20/grupę) i sprawdzenia, czy wszystkie dane wynikowe zostały pomyślnie zebrane dla wszystkich uczestników badania. Każdy uczestnik będzie monitorowany okołooperacyjnie do 2. dnia po operacji (lub do wypisu ze szpitala) i otrzyma 30-dniowy telefon kontrolny.

Populacja pacjentów:

Kwalifikujące się pacjentki, które wyraziły zgodę, zaplanowane na planową jednostronną lub obustronną operację rekonstrukcji piersi płatem DIEP pod opieką dr Martou i/lub dr Edmundsa w Kingston General Hospital w Kingston Health Sciences Centre.

Grupa interwencyjna:

Interwencja rozpocznie się od wprowadzenia znieczulenia ogólnego i potrwa do 4 godzin po zabiegu. Podawanie mleczanu Ringera (2 ml/kg/godz.) zostanie rozpoczęte po przyjęciu na salę operacyjną w celu spełnienia zapotrzebowania na płyny podtrzymujące. Rzut serca (CO) i wskaźnik objętości wyrzutowej (SVI) będą mierzone za pomocą jednego z dwóch monitorów CO: (1) system FloTrac, Edwards Lifesciences Corporation, Irvine, CA, USA, który łączy się z linią tętniczą już umieszczoną w tym chirurgicznym populacja; lub (2) Starling SV system, Cheetah Medical, Vancouver, WA, USA, nieinwazyjny monitor CO, który wykorzystuje 4 naklejki umieszczane na tułowiu pacjenta. Podczas indukcji znieczulenia podaje się nie więcej niż 500 ml płynu dożylnego. Oprócz opisanego wcześniej płynu podtrzymującego, pacjenci otrzymają 250 ml prowokacji płynami z krystaloidami zgodnie z wymaganiami, dopóki nie przestaną reagować na płyny. Albumina 5% będzie również dozwolona w przypadku prowokacji płynami według uznania prowadzącego anestezjologa. Brak reakcji na płyny zostanie zdefiniowany jako brak trwałego wzrostu SVI o co najmniej 10% przez 20 minut lub dłużej, w którym to momencie stan pacjenta zostanie uznany za zoptymalizowany pod względem płynów. W tym momencie zostanie rozpoczęty wlew małej dawki dobutaminy ze stałą szybkością (2,5 μg/kg/min), który będzie utrzymywany do 4 godzin po operacji. Szybkość infuzji zostanie zmniejszona o połowę i (lub) przerwana, jeśli u pacjenta wystąpi tachykardia (częstość akcji serca ≥ 100 uderzeń na minutę) przez ponad 30 minut pomimo odpowiedniego znieczulenia/znieczulenia i stanu nawodnienia (na podstawie wyżej wymienionej interwencji). Dalsze prowokacje płynowe będą wykonywane przez prowadzącego anestezjologa w celu utrzymania maksymalnej wartości SVI w całym przypadku. Po operacji pacjent pozostanie na oddziale opieki po anestezjologii (PACU) przez minimum 4 godziny (zgodnie z aktualnym standardem opieki), po czym zostanie przerwane monitorowanie CO i wlew dobutaminy, a pacjent został przeniesiony na oddział intensywnej terapii o obniżonym poziomie 2. Mleczan Ringera w dawce 2 ml/kg/h będzie podawany w infuzji w celu zaspokojenia zapotrzebowania na płyny podtrzymujące, dopóki zespół chirurgiczny nie zezwoli na przyjmowanie płynów doustnych, kiedy to infuzja podtrzymująca zostanie zatrzymana. Zbieranie danych i obserwacja takich pacjentów będą przeprowadzane zgodnie ze standardami opieki.

Grupa kontrolna:

Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymają również podstawowy wlew mleczanu Ringera w dawce 2 ml/kg/h w celu zaspokojenia zapotrzebowania na płyny podtrzymujące, który rozpocznie się po przyjęciu na salę operacyjną. W przeciwnym razie postępowanie anestezjologiczne będzie zgodne ze standardową praktyką. Obejmuje to 250 ml prowokacji płynami z krystaloidem podanym według uznania prowadzącego anestezjologa, który na ogół kieruje się częstością tętna, ciśnieniem tętniczym, ilością wydalanego moczu i/lub gradientem temperatury rdzenia-obwodu. Albumina 5% będzie również dozwolona w przypadku prowokacji płynami według uznania prowadzącego anestezjologa. Żadne specjalne urządzenie monitorujące CO nie będzie używane do kierowania terapią płynami; jednak monitor CO będzie obecny na sali operacyjnej przez cały czas trwania przypadku, aby zapewnić odpowiednie zaślepienie zespołu chirurgicznego i personelu badawczego w odniesieniu do grupy, do której pacjent został losowo przydzielony. Dobutamina w okresie okołooperacyjnym nie będzie stosowana, chyba że istnieją wskazania kliniczne w celu poprawy czynności serca. Nie będzie stosowany zgodnie z opisem w tym protokole (tj. grupa interwencyjna), ponieważ nie jest obecnie częścią naszej standardowej praktyki w tych operacjach; i nie ma jeszcze udokumentowanych dowodów na poparcie jego stosowania u wszystkich pacjentów z płatem DIEP. Oczekujemy, że to badanie zajmie się tą luką i dostarczy dowodów na to, czy rutynowe stosowanie jest korzystne. Opieka pooperacyjna będzie podobna jak w grupie interwencyjnej (z wyjątkiem monitorowania CO i wlewu dobutaminy w PACU).

U wszystkich pacjentów zostanie użyte urządzenie do oksymetrii tkankowej (SnapshotNIR, KENT Imaging, Calgary, Kanada). Jest to przenośny, nieinwazyjny monitor, który mierzy wysycenie tkanek tlenem za pomocą technologii spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) z możliwością zapisywania obrazów w celu późniejszej analizy. Pomiary wykonuje się, trzymając monitor w znormalizowanej odległości (30 cm) od obszaru skóry, w którym ma być mierzony poziom tlenu. Po przyjęciu na salę operacyjną podstawowe pomiary przedoperacyjne (z pacjentem oddychającym powietrzem otoczenia bez dodatkowego tlenu) będą rejestrowane na tkance płata brzusznego, a następnie rejestrowane bezpośrednio po indukcji, 1 godzinę po indukcji, kiedy płat brzuszny jest wolna (i nadal jest poddawana perfuzji przez tętnice przeszywające), przed zdjęciem zacisku po ponownym zespoleniu tętniczym i 45 minut po ponownym zespoleniu. Cały personel naukowy zaangażowany w to badanie zostanie przeszkolony przed badaniem w zakresie stref perfuzji i wyników badania, aby zapewnić, że pomiary utlenowania są konsekwentnie przeprowadzane z tego samego obszaru chirurgicznego w stosunku do stref perfuzji w każdym przypadku. Ponadto zespół chirurgów pod kierownictwem dr. Martou i Edmunds będą również pomagać w prowadzeniu śródoperacyjnych pomiarów natlenienia. Zespół chirurgiczny i prowadzący anestezjolog będą zaślepieni pomiarami utlenowania KENT przez cały okres okołooperacyjny, a operacja będzie prowadzona zgodnie ze standardami opieki. Zespół chirurgiczny będzie również zaślepiony co do przydziału do grup. Rejestrowany będzie okres niedokrwienia, w którym przenoszony jest płat (odzwierciedlający się spadkiem wysycenia tlenem płata) oraz czas rewaskularyzacji płata (charakteryzujący się zwiększonym wysyceniem tlenem). Po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, według uznania chirurga, do świeżo zrekonstruowanego przeszczepu można zastosować inny monitor oparty na NIRS (Somanetics INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter, Medtronic, Minneapolis, USA). Jeśli zostanie to uznane za stosowne, na płat zostanie naklejona naklejka w celu ciągłego monitorowania natlenienia przeszczepu do 48 godzin po operacji. Jeśli jednak chirurg wymaga odsłonięcia całego protezy w celu monitorowania wzrokowego (zgodnie ze standardową opieką), czujnik nie zostanie zastosowany, a pomiary pooperacyjne zostaną zarejestrowane po 1, 2, 4 i 8 godzinach po operacji, jak również jak rano w 1. i 2. dobie pooperacyjnej za pomocą urządzenia KENT. Wszystkie środki będą konsekwentnie podejmowane w tym samym miejscu. Należy pamiętać, że ciągłe monitorowanie pulsoksymetrii śródoperacyjnej za pomocą pulsoksymetru Somanetics INVOS nie jest możliwe, ponieważ czujników nie można sterylizować.

Wszystkie zabiegi chirurgiczne będą wykonywane przez jednego z dwóch chirurgów, aby zminimalizować zmienność w doborze pacjentów i technice chirurgicznej, które są predyktorami wyników klinicznych w mikrochirurgii. Planowe zabiegi chirurgii płatowej DIEP i postępowanie anestezjologiczne zostaną wykonane zgodnie ze standardami opieki. Postępowanie okołooperacyjne będzie identyczne w obu grupach, poza monitorowaniem hemodynamicznym w celu prowadzenia płynoterapii dożylnej oraz interwencjami opisanymi poniżej. Na sali operacyjnej temperatura otoczenia zostanie ustawiona na 20°C i zastosowane zostaną standardowe monitory. Zgodnie z dotychczasową praktyką zostanie ustanowiony monitoring inwazyjny w postaci linii tętniczej. Znieczulenie ogólne zostanie wywołane propofolem i fentanylem, a następnie rokuronium w celu ułatwienia intubacji dotchawiczej; i podtrzymywana sewofluranem (Etsevo=1,5-3,0%) oraz dodatkowymi dawkami fentanylu i/lub hydromorfonu podawanych według uznania prowadzącego anestezjologa. Dodatkowe dawki rokuronium będą podawane w całym przypadku w celu rozluźnienia mięśni. Średnie ciśnienie tętnicze (MAP) ≥65 mmHg (lub w granicach 20% wartości wyjściowej) będzie docelowe przez cały okres okołooperacyjny. Podobnie wszyscy pacjenci otrzymają standardowe pomiary w celu utrzymania utlenowania (SpO2 ≥95%), końcowo-wydechowego CO2 (EtCO2) między 35-40 mmHg, hemoglobiny (>8 g/dl) i tętna (<100 uderzeń na minutę). Do podawania płynów dożylnych zostanie użyte urządzenie podgrzewające (enFlow IV Fluid/Blood Warming System, GE Healthcare, Boston, MA, USA) oraz system ogrzewania pacjenta z wymuszonym obiegiem powietrza (3M Bair Hugger Normothermia System, 3M, St. Paul , MN, USA) w celu utrzymania normotermii (temperatura wewnętrzna 36-37,5°C). Gazometria krwi tętniczej będzie sprawdzana co 2 godziny (lub częściej według uznania prowadzącego anestezjologa) w celu dokładnego monitorowania pH, SpO2, PaO2, PaCO2, nadmiaru zasad, hemoglobiny i poziomu mleczanu jako substytutów perfuzji tkanek w okresie okołooperacyjnym. Wydalanie moczu będzie rejestrowane co godzinę. Zostanie zarejestrowana całkowita ilość środka wazopresyjnego, płynu okołooperacyjnego (krystaloidy i albumina 5%) oraz produktów krwiopochodnych, jeśli takie występują. Ponadto uwzględnione zostaną następujące cechy demograficzne i chirurgiczne: wiek, wskaźnik masy ciała, hemoglobina i hematokryt przed operacją, poziomy, klasyfikacja Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów, wskaźnik chorób współistniejących Charlsona oraz całkowity czas operacji i znieczulenia. W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom podaje się profilaktycznie dożylnie deksametazon w dawce 4 mg podczas indukcji znieczulenia ogólnego oraz ondansetron w dawce 4 mg na 15 minut przed zakończeniem zabiegu chirurgicznego. Wszyscy pacjenci będą leczeni pooperacyjnie na oddziale o wysokim stopniu zależności (poziom 2 intensywnej opieki) i otrzymają dożylną analgezję kontrolowaną przez pacjenta (IV-PCA) z hydromorfonem (lub alternatywnie w przypadku działań niepożądanych) z powodu bólu pooperacyjnego leczenie zgodnie z aktualnymi standardami opieki. Cele pooperacyjne (do 48h po zabiegu) będą zbliżone do okresu śródoperacyjnego, a mianowicie: MAP ≥65 mmHg (lub w granicach 20% wartości wyjściowej), SpO2 ≥95%, PaCO2 35-45 mmHg, hemoglobina >8 g/dl, temperatura głęboka między 36-37,5°C, a tętno <100 uderzeń na minutę. Skontaktujemy się z pacjentami i/lub uzyskamy dostęp do ich dokumentacji medycznej 30 dni po zabiegu w celu ustalenia, czy pacjent doświadcza powikłań pooperacyjnych i/lub wymaga pomocy medycznej (zgodnie z wyrażoną świadomą zgodą). Jeśli uda się skontaktować z pacjentem, zostanie on zapytany o ogólne zadowolenie.

Ratownictwo medyczne i zarządzanie ryzykiem:

Wszystkie procedury anestezjologiczne i chirurgiczne są zgodne ze standardami opieki, z wyjątkiem wlewu dobutaminy w małej dawce śródoperacyjnie i potencjalnie do 4 godzin po operacji, stosowania monitorowania CO w celu kierowania podawaniem płynów śródoperacyjnie i do 4 godzin po operacji oraz nieinwazyjnych pomiarów utlenowania tkanek do 48 godzin po operacji. Pacjenci będą intensywnie monitorowani, a leki będą podawane, jeśli uznają to za konieczne z medycznego punktu widzenia (odwrotnie, żadne leki uznane za konieczne z medycznego punktu widzenia nie zostaną wstrzymane w wyniku udziału w badaniu). Głównym potencjalnym działaniem niepożądanym związanym z dobutaminą jest tachykardia. Aby ograniczyć to ryzyko, nasz protokół proponuje infuzję z bardzo małą dawką. Ponadto szybkość wlewu dobutaminy zostanie zmniejszona o połowę i (lub) przerwana, jeśli u pacjenta wystąpi tachykardia (częstość akcji serca ≥ 100 uderzeń na minutę) przez ponad 30 minut pomimo odpowiedniego znieczulenia/znieczulenia i stanu nawodnienia. Ponadto wszyscy pacjenci będą intensywnie monitorowani podczas pobytu w szpitalu pod kątem wszelkich zdarzeń niepożądanych/powikłani, z których wszystkie zostaną dokładnie rozważone pod kątem tego, czy są one związane z interwencją badaną, czy w inny sposób, i zostaną podjęte odpowiednie działania.

Kryteria przedwczesnego wycofania / przerwania:

Jednym z ograniczeń wlewu dobutaminy jest tachykardia. Szybkość infuzji zostanie zmniejszona o połowę i (lub) przerwana, jeśli u pacjenta wystąpi tachykardia (częstość akcji serca ≥100 uderzeń na minutę) przez ponad 30 minut pomimo odpowiedniego znieczulenia/znieczulenia i stanu nawodnienia (w oparciu o wyżej wymienioną interwencję). Jeśli zmniejszona dawka nie skoryguje częstoskurczu, infuzja zostanie wyłączona. Ponadto, jeśli w jakimkolwiek momencie personel uczestniczący zgłosi obawy, że pacjent jest narażony na zwiększone ryzyko z powodu udziału w badaniu, interwencja zostanie przerwana, a pacjent usunięty z badania. Ponadto, jeśli w jakimkolwiek momencie (przed publikacją) pacjent zdecyduje, że chce wycofać zgodę, zostanie wykluczony z badania, a zebrane od niego informacje nie zostaną wykorzystane do celów badawczych. Interwencja badana ma zastosowanie tylko podczas zabiegu chirurgicznego i potencjalnie przez 4 godziny po nim. Wszyscy uczestnicy badania będą w pełni monitorowani przez cały czas trwania interwencji badawczej i dłużej, do 48 godzin po operacji. W razie potrzeby będą mieli natychmiastowy dostęp do dodatkowej opieki lub interwencji. Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą monitorowane i dokumentowane. Personel badawczy obowiązkowo zgłasza wszystkie SAE i poważne niespodziewane działania niepożądane leku (SUSAR) badaczowi do oceny, gdy tylko się o tym dowie. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą natychmiast zgłaszane Radzie ds. Etyki Badań Nauk o Zdrowiu Queen's University i Zrzeszonym Szpitalom Klinicznym oraz do Health Canada, Therapeutic Products Directorate.

Jeśli pacjenci zostaną wycofani z badania, będziemy kontynuować rejestrację pacjentów kolejno, aż osiągniemy ustaloną wielkość próby 20 pacjentów na grupę. W przypadku pacjentów, którzy zostali wycofani, poprosimy o pozwolenie na zachowanie wszelkich zebranych danych (zwłaszcza danych demograficznych) w celu porównania pacjentów, którzy zostali wycofani i nie zostali wycofani, aby ustalić, czy różnią się pod jakimkolwiek względem (np. czy są starsi itp.). Jeśli jednak w dowolnym momencie pacjent zdecyduje, że chce wycofać swoją zgodę (nawet później), zostanie wykluczony z badania, a żadne z zebranych od niego informacji nie zostaną wykorzystane do celów badawczych.

Zmienne skuteczności i analiza:

Naszym głównym celem jest ustalenie, czy zastosowanie małoinwazyjnego monitorowania CO w celu kierowania dożylnym podawaniem płynów, w połączeniu z wlewem dobutaminy w małej dawce (za pomocą algorytmu leczenia), zwiększy utlenowanie tkanek u pacjentów poddawanych operacji płata DIEP, mierzone prawie spektroskopia w podczerwieni (NIRS). Pierwszorzędowym wynikiem jest utlenowanie tkanek, mierzone za pomocą NIRS, 45 minut po ponownym zespoleniu naczyniowym płata DIEP w strefie perfuzji, która jest najdalej od naczyń perforatora. Strefa ta jest najbardziej narażonym obszarem chirurgicznym na niedokrwienie, a zatem z większym prawdopodobieństwem odzwierciedla potencjalne korzyści proponowanej interwencji.

Natlenienie tkanek będzie również mierzone na początku badania (przed operacją), śródoperacyjnie, 1, 2, 4, 8 godzin po operacji, a także rano w 1. i 2. dniu po operacji.

Zmienne bezpieczeństwa i analiza:

Inwazyjne monitorowanie w postaci linii tętniczej zostanie wprowadzone u wszystkich pacjentów do intensywnego monitorowania (hemodynamika itp.), zgodnie ze standardową opieką okołooperacyjną dla tego zabiegu chirurgicznego. Ponadto monitorowanie CO zostanie wykorzystane do kierowania dożylnym podawaniem płynów w grupie interwencyjnej. Inne zebrane zmienne dotyczące bezpieczeństwa obejmują powikłania pooperacyjne wynikające z nieprawidłowej perfuzji płata (tj. częściowa/całkowita utrata płata i/lub martwica tkanki tłuszczowej); (2) potrzeba ponownej interwencji chirurgicznej w przypadku problemów związanych z płatkami; (3) ilość płynów dożylnych (krystaloidy, koloidy, produkty krwiopochodne) podawanych śródoperacyjnie; (4) częstość występowania pooperacyjnych nudności i wymiotów, infekcji i krwiaków; (5) długość pobytu w szpitalu; oraz (6) dni żywych i poza szpitalem (DAOH). Pomiędzy grupami zostaną również porównane różnice w okołooperacyjnym pH, poziomie mleczanu i hemoglobiny.

Analiza statystyczna:

Dane zostaną wprowadzone do REDCAP (wersja 10.6.12), a po zakończeniu badania zostaną wyeksportowane do IBM SPSS (wersja 28.0 dla Windows, Armonk, Nowy Jork 2021) w celu analizy statystycznej. Analizy opisowe, w tym średnie, odchylenia standardowe, mediany i kwartyle dla danych ciągłych oraz częstotliwości i wartości procentowe dla danych kategorycznych, zostaną zakończone dla wszystkich cech demograficznych i chirurgicznych oraz wyników badań. Rozkłady leżące u podstaw wszystkich danych ciągłych zostaną ocenione pod kątem normalności przy użyciu testu Shapiro Wilka. Natlenienie tkanek zostanie porównane przy użyciu testów t niezależnych próbek, jeśli dane mają rozkład normalny, lub U Manna-Whitneya, jeśli nie. Wyniki drugorzędne zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu testów chi-kwadrat Fischera Dokładnego lub Pearsona (odpowiednio w zależności od wielkości komórek) dla danych kategorycznych oraz testów t dla niezależnych próbek (lub testu U Manna-Whitneya w zależności od rozkładu podstawowego) dla danych ciągłych. ANOVA z powtarzanymi pomiarami, z grupą jako czynnikiem, zostanie wykorzystana do porównania natlenienia tkanek w czasie (wartość wyjściowa, 1, 2, 4 i 8 godzin po operacji; jak również dane wyjściowe, dane z 1. i 2. dnia po operacji) . Wartość p <0,05 zostanie zastosowana jako kryterium istotności statystycznej i żadne korekty nie będą dokonywane dla porównań wielokrotnych. Możliwość popełnienia błędu typu I zostanie potwierdzona, a rzeczywiste wartości p zostaną przedstawione dla wszystkich porównań.