Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky AZD4041 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu klinické studie.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného formuláře informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
3. Subjektům musí být v době podpisu formuláře informovaného souhlasu ≥18 a méně než 65 let.
4. Jednotlivci, kteří jsou zdraví podle lékařského hodnocení, včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.
5. Jedinci, kteří váží ≥50 kg a kteří mají index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0 a 30,0 kg/m2 včetně.
6. Buď muž nebo žena.
7. Ženy musí mít negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a kontrole a při přijetí na jednotku nesmí být kojící.

8. Ženské subjekty musí mít neplodnost, jak bylo potvrzeno při screeningu splněním jednoho z následujících kritérií:

   1. Ženy po menopauze musí mít ≥12 měsíců spontánní amenoreu s koncentrací folikuly stimulujícího hormonu (FSH) trvale ≥40 mIU/ml a musí mít negativní výsledek těhotenského testu při screeningu a kontrole.
   2. Chirurgicky sterilní ženy, definované jako ženy, které podstoupily hysterektomii, bilaterální ovariektomii (ooforektomii), bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, musí doložit výkon operativní zprávou nebo příslušnou zdravotní dokumentací, případně ultrazvukem a při screeningu a kontrole musí mít negativní výsledek těhotenského testu.
9. Muži musí být vazektomizováni.

Kritéria vyloučení

1. Anamnéza jakékoli klinicky významné nemoci nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může buď vystavit subjekt riziku kvůli účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
2. Anamnéza jakékoli významné psychiatrické poruchy podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 5. vydání (Americká psychiatrická asociace 2013), která by podle názoru výzkumníka mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo by mohla ohrozit interpretaci dat studie.
3. Muži s anamnézou oligospermie nebo azoospermie nebo jakékoli jiné poruchy reprodukčního systému.
4. Subjekty, které podstupují léčbu nebo hodnocení neplodnosti.
5. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
6. Jakákoli klinicky závažná nemoc, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od podání zkoumaného produktu.
7. Jakékoli klinicky důležité abnormality zaznamenané při screeningových hodnoceních v klinické chemii, hematologii nebo výsledcích analýzy moči podle posouzení zkoušejícího.
8. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C a protilátky proti viru lidské imunodeficience.

9. Abnormální vitální funkce, po 10 minutách odpočinku vleže, definované jako některý z následujících:

   1. Systolický TK <90 mmHg nebo ≥140 mmHg.
   2. Diastolický TK <50 mmHg nebo ≥90 mmHg.
   3. HR <45 nebo >85 tepů za minutu.
10. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, které podle názoru zkoušejícího mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormální vlny ST-T morfologie.
11. Interval EKG měřený od začátku komplexu QRS do konce intervalu vlny T (QT) korigovaného na HR pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
12. EKG interval měřený od začátku vlny P do začátku zkrácení intervalu komplexu QRS (PR[PQ]) <120 ms (PR >110 ms, ale <120 ms je přijatelný, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace) .
13. Prodloužení PR(PQ) intervalu (>240 ms), perzistentní nebo intermitentní sekundová (Wenckebachova blokáda ve spánku není výlučná) nebo atrioventrikulární (AV) blok třetího stupně nebo AV disociace.
14. Trvalá nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s EKG intervalem měřeným od začátku komplexu QRS do bodu J (QRS) >110 ms. Subjekty s QRS >110 ms, ale <115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje důkaz např. ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.
15. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog podle posouzení vyšetřovatele.
16. Současní kuřáci nebo ti, kteří během předchozích 3 měsíců kouřili nebo užívali nikotinové produkty.
17. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu definovaného jako průměrný týdenní příjem > 21 jednotek nebo průměrný denní příjem > 3 jednotky u mužů nebo průměrný týdenní příjem > 14 jednotek nebo průměrný denní příjem > 2 jednotky u žen . Jedna jednotka odpovídá půllitru (250 ml) piva, 1 odměrce (25 ml) lihovin nebo 1 sklenici (125 ml) vína. Pokud je u subjektu aktuálně diagnostikováno zneužívání alkoholu nebo závislost na alkoholu, nebude subjektu umožněno zapsat se do studie, pokud abúzus/závislost na alkoholu není v plné (úplné, nikoli částečné), trvalé (>1 rok) remisi.
18. Pozitivní screening na zneužívání drog při screeningu nebo přijetí na jednotku nebo pozitivní screening na alkohol při screeningu na jednotku před podáním IP.
19. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost, jak posoudil zkoušející, nebo přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD4041 v anamnéze.
20. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningem.
21. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele.
22. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před podáním IP.
23. Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před podáním IP nebo déle, pokud lék má dlouhý poločas.
24. Použití jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných perorálních a topických inhibitorů/induktorů CYP3A4 (včetně šamponu).
25. Použití hormonální substituční terapie.
26. Subjekty, které dříve dostávaly AZD4041.
27. Do 3 měsíců od podání IP v této studii obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro marketing). Období vyloučení začíná 3 měsíce po poslední dávce nebo 1 měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší. Poznámka: subjekty, které souhlasily a byly podrobeny screeningu, ale nebyly randomizovány v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeny.
28. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
29. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky.
30. Subjekty, které jsou vegany nebo mají lékařská dietní omezení.
31. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem.