En undersøgelse for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​AZD4041 hos raske frivillige

Inklusionskriterier

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne kliniske undersøgelsesprotokol.
2. Levering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Forsøgspersoner skal være ≥18 og under eller lig med 65 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular.
4. Personer, der er raske som bestemt ved medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning.
5. Personer, der vejer ≥50 kg, og som har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive.
6. Enten mand eller kvinde.
7. Kvindelige forsøgspersoner skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og check-in og må ved indlæggelse på afdelingen ikke være ammende.

8. Kvindelige forsøgspersoner skal være i ikke-fertil alder, som bekræftet ved screening ved at opfylde et af følgende kriterier:

   1. Postmenopausale kvinder skal have haft ≥12 måneders spontan amenoré med en follikelstimulerende hormon (FSH) koncentration konsekvent ≥40 mIU/mL og skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og check-in.
   2. Kirurgisk sterile kvinder, defineret som dem, der har fået foretaget en hysterektomi, bilateral ovariektomi (ooforektomi), bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinder, der er kirurgisk sterile, skal dokumentere indgrebet ved en operationsrapport eller relevant journal eller ved ultralyd, og skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og check-in.
9. Mandlige forsøgspersoner skal vasektomeres.

Eksklusionskriterier

1. Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller forsøgspersonens evne til at deltage i undersøgelsen.
2. Anamnese med enhver signifikant psykiatrisk lidelse i henhold til kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (American Psychiatric Association 2013), som efter efterforskerens mening kunne være skadelig for forsøgspersonens sikkerhed eller kunne kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
3. Mandlige forsøgspersoner med en historie med oligospermi eller azoospermi eller enhver anden lidelse i det reproduktive system.
4. Forsøgspersoner, der er under behandling eller evaluering for infertilitet.
5. Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
6. Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter administration af undersøgelsesproduktet.
7. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter noteret ved screeningsvurderingerne i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater som vurderet af investigator.
8. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof og humant immundefekt virus antistoffer.

9. Unormale vitale tegn, efter 10 minutters liggende hvile, defineret som et af følgende:

   1. Systolisk BP <90 mmHg eller ≥140 mmHg.
   2. Diastolisk BP <50 mmHg eller ≥90 mmHg.
   3. HR <45 eller >85 slag i minuttet.
10. Alle klinisk vigtige abnormiteter i hvile-EKG'ets rytme, overledning eller morfologi og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et, som efter investigators mening kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormal ST-T-bølge morfologi.
11. EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølge-(QT)-intervallet korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 ms eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
12. EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​P-bølgen til begyndelsen af ​​QRS-komplekset (PR[PQ]) intervalforkortelse <120 ms (PR >110 ms, men <120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation) .
13. PR(PQ)-intervalforlængelse (>240 ms), vedvarende eller intermitterende anden (Wenckebach-blok under søvn er ikke udelukkende) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blok eller AV-dissociation.
14. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB), inkomplet bundtgrenblok (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til J-punktet (QRS) >110 ms. Personer med QRS >110 ms men <115 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på f.eks. ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
15. Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug som vurderet af efterforskeren.
16. Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for de seneste 3 måneder.
17. Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag på >3 enheder for mænd eller et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag på >2 enheder for kvinder . En enhed svarer til en halv pint (250 mL) øl, 1 mål (25 mL) spiritus eller 1 glas (125 mL) vin. Hvis en forsøgsperson i øjeblikket er diagnosticeret med misbrug af eller afhængighed af alkohol, vil forsøgspersonen ikke få lov til at melde sig ind i undersøgelsen, medmindre alkoholmisbruget/afhængigheden er fuldstændig (fuldstændig, ikke delvis), vedvarende (>1 år) remission.
18. Positiv screening for misbrugsstoffer ved screening eller indlæggelse på afdelingen eller positiv screening for alkohol ved screening på afdelingen før administration af IP.
19. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator, eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en kemisk struktur eller klasse, der ligner AZD4041.
20. Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/blodtab >500 ml i løbet af de 3 måneder før screening.
21. Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren.
22. Brug af lægemidler med enzyminducerende egenskaber, såsom perikon, inden for 3 uger før administration af IP.
23. Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin inklusive antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de 2 uger før administration af IP eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.
24. Brug af ordinerede eller ikke-ordinerede orale og topiske hæmmere/inducere af CYP3A4 (inklusive shampoo).
25. Brug af hormonerstatningsterapi.
26. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget AZD4041.
27. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 3 måneder efter administration af IP i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 3 måneder efter den sidste dosis eller 1 måned efter sidste besøg, alt efter hvad der er længst. Bemærk: forsøgspersoner, der er godkendt og screenet, men ikke randomiseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.
28. Inddragelse af enhver AstraZeneca- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.
29. Efterforskerens vurdering af, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
30. Emner, der er veganere eller har medicinske kostrestriktioner.
31. Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.