Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do AZD4041 em voluntários saudáveis

Critério de inclusão

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e neste protocolo de estudo clínico.
2. Fornecimento de Formulário de Consentimento Informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos obrigatórios de estudo, amostragem e análises.
3. Os indivíduos devem ter ≥18 anos e menos ou igual a 65 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
4. Indivíduos saudáveis ​​conforme determinado por avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
5. Indivíduos com peso ≥50 kg e que apresentem índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 30,0 kg/m2, inclusive.
6. Seja macho ou fêmea.
7. As mulheres devem apresentar teste de gravidez negativo na triagem e no check-in e, na admissão na unidade, não estar amamentando.

8. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar, conforme confirmado na triagem, preenchendo um dos seguintes critérios:

   1. As mulheres na pós-menopausa devem ter tido ≥12 meses de amenorréia espontânea com uma concentração de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentemente ≥40 mIU/mL e devem ter um resultado negativo no teste de gravidez na triagem e no check-in.
   2. Mulheres cirurgicamente estéreis, definidas como aquelas que fizeram histerectomia, ovariectomia bilateral (ooforectomia), salpingectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas. Mulheres cirurgicamente estéreis devem fornecer documentação do procedimento por um relatório operatório ou registros médicos relevantes, ou por ultrassom, e devem ter um resultado negativo no teste de gravidez na triagem e no check-in.
9. Indivíduos do sexo masculino devem ser vasectomizados.

Critério de exclusão

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
2. História de qualquer transtorno psiquiátrico significativo de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (American Psychiatric Association 2013) que, na opinião do Investigador, pode ser prejudicial à segurança do sujeito ou pode comprometer a interpretação dos dados do estudo.
3. Indivíduos do sexo masculino com histórico de oligospermia ou azoospermia ou qualquer outro distúrbio do sistema reprodutivo.
4. Indivíduos que estão em tratamento ou avaliação para infertilidade.
5. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
6. Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a administração do Produto Experimental.
7. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes observadas nas avaliações de triagem em resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador.
8. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B sérico, anticorpo da hepatite C e anticorpos do vírus da imunodeficiência humana.

9. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal, definidos como qualquer um dos seguintes:

   1. PA sistólica <90 mmHg ou ≥140 mmHg.
   2. PA diastólica <50 mmHg ou ≥90 mmHg.
   3. FC <45 ou >85 batimentos por minuto.
10. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ECG de 12 derivações que, na opinião do investigador, possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo ST-T-onda anormal morfologia.
11. Intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o final do intervalo da onda T (QT) corrigido para FC usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.
12. Intervalo de ECG medido desde o início da onda P até o início do complexo QRS (PR[PQ]) encurtamento do intervalo <120 ms (PR >110 ms, mas <120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular) .
13. Prolongamento do intervalo PR(PQ) (>240 ms), segundo persistente ou intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau ou dissociação AV.
14. Bloqueio de ramo completo (BBB) ​​persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto (BIB) ou atraso na condução intraventricular (IVCD) com intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o ponto J (QRS) >110 ms. Indivíduos com QRS >110 ms, mas <115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação.
15. Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo Investigador.
16. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos últimos 3 meses.
17. História de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool definida como ingestão média semanal de > 21 unidades ou ingestão média diária de > 3 unidades para homens ou ingestão média semanal de > 14 unidades ou ingestão média diária de > 2 unidades para mulheres . Uma unidade equivale a meio litro (250 mL) de cerveja, 1 medida (25 mL) de destilado ou 1 copo (125 mL) de vinho. Se um sujeito estiver atualmente diagnosticado com abuso ou dependência de álcool, o sujeito não poderá se inscrever no estudo, a menos que o abuso/dependência de álcool esteja em remissão total (completa, não parcial) sustentada (>1 ano).
18. Triagem positiva para drogas de abuso na triagem ou admissão na unidade ou triagem positiva para álcool na triagem para a unidade antes da administração de IP.
19. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador, ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD4041.
20. Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.
21. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) conforme julgado pelo Investigador.
22. Uso de drogas com propriedades indutoras de enzimas, como erva de São João, dentro de 3 semanas antes da administração de IP.
23. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à administração de IP ou mais se a medicação tem uma meia-vida longa.
24. Uso de quaisquer inibidores/indutores orais e tópicos prescritos ou não prescritos de CYP3A4 (incluindo xampu).
25. Uso de terapia de reposição hormonal.
26. Indivíduos que receberam anteriormente AZD4041.
27. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 3 meses após a administração de IP neste estudo. O período de exclusão começa 3 meses após a dose final ou 1 mês após a última consulta, o que for mais longo. Nota: os indivíduos consentidos e rastreados, mas não randomizados neste estudo ou em um estudo de Fase I anterior, não são excluídos.
28. Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca ou do local de estudo ou seus parentes próximos.
29. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se ele tiver qualquer queixa médica contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
30. Indivíduos que são veganos ou têm restrições alimentares médicas.
31. Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o Investigador.