Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'AZD4041 chez des volontaires sains

Critère d'intégration

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole d'étude clinique.
2. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
3. Les sujets doivent être âgés de ≥ 18 ans et d'au moins 65 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
4. Les personnes en bonne santé déterminées par une évaluation médicale, y compris les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque.
5. Les personnes qui pèsent ≥ 50 kg et qui ont un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 inclus.
6. Que ce soit un homme ou une femme.
7. Les sujets féminins doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif lors du dépistage et de l'enregistrement et, lors de leur admission dans l'unité, ne doivent pas être en lactation.

8. Les sujets féminins doivent être en âge de procréer, comme confirmé lors de la sélection en remplissant l'un des critères suivants :

   1. Les femmes post-ménopausées doivent avoir eu ≥ 12 mois d'aménorrhée spontanée avec une concentration d'hormone folliculo-stimulante (FSH) constamment ≥ 40 mUI/mL et doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif lors du dépistage et de l'enregistrement.
   2. Femmes chirurgicalement stériles, définies comme celles qui ont subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale (ovariectomie), une salpingectomie bilatérale ou une ligature des trompes bilatérale. Les femmes chirurgicalement stériles doivent fournir une documentation de la procédure par un rapport opératoire ou des dossiers médicaux pertinents, ou par échographie, et doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif lors du dépistage et de l'enregistrement.
9. Les sujets masculins doivent être vasectomisés.

Critère d'exclusion

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
2. Antécédents de tout trouble psychiatrique significatif selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (American Psychiatric Association 2013) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du sujet ou compromettre l'interprétation des données de l'étude.
3. Sujets de sexe masculin ayant des antécédents d'oligospermie ou d'azoospermie ou de tout autre trouble du système reproducteur.
4. Sujets qui suivent un traitement ou une évaluation pour l'infertilité.
5. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
6. Toute maladie cliniquement importante, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant l'administration du produit expérimental.
7. Toute anomalie cliniquement importante notée lors des évaluations de dépistage dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, à en juger par l'investigateur.
8. Tout résultat positif au dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique, des anticorps de l'hépatite C et des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine.

9. Signes vitaux anormaux, après 10 minutes de repos en décubitus dorsal, définis comme l'un des éléments suivants :

   1. TA systolique <90 mmHg ou ≥140 mmHg.
   2. TA diastolique <50 mmHg ou ≥90 mmHg.
   3. FC <45 ou >85 battements par minute.
10. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc, y compris l'onde ST-T anormale morphologie.
11. Intervalle ECG mesuré du début du complexe QRS à la fin de l'intervalle de l'onde T (QT) corrigé pour la FC à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
12. Intervalle ECG mesuré entre le début de l'onde P et le début du complexe QRS (PR[PQ]) raccourcissement de l'intervalle <120 ms (PR >110 ms mais <120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire) .
13. Allongement de l'intervalle PR(PQ) (> 240 ms), deuxième bloc persistant ou intermittent (bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, ou dissociation AV.
14. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), bloc de branche incomplet (IBBB) ou retard de conduction intraventriculaire (IVCD) avec intervalle ECG mesuré depuis le début du complexe QRS jusqu'au point J (QRS) > 110 ms. Les sujets avec QRS > 110 ms mais < 115 ms sont acceptables s'il n'y a aucun signe, par exemple, d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.
15. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues, à en juger par l'enquêteur.
16. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine au cours des 3 derniers mois.
17. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool définie comme une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités ou une consommation quotidienne moyenne de> 3 unités pour les hommes ou une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 unités ou une consommation quotidienne moyenne de> 2 unités pour les femmes . Une unité équivaut à une demi-pinte (250 ml) de bière, 1 mesure (25 ml) de spiritueux ou 1 verre (125 ml) de vin. Si un sujet est actuellement diagnostiqué avec un abus ou une dépendance à l'alcool, le sujet ne sera pas autorisé à s'inscrire à l'étude, à moins que l'abus/la dépendance à l'alcool ne soit en rémission complète (complète, non partielle) et soutenue (> 1 an).
18. Dépistage positif pour les drogues d'abus lors du dépistage ou de l'admission à l'unité ou dépistage positif pour l'alcool lors du dépistage à l'unité avant l'administration de l'IP.
19. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'investigateur, ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD4041.
20. Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.
21. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) selon l'enquêteur.
22. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique, comme le millepertuis, dans les 3 semaines précédant l'administration de l'IP.
23. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les mégadoses de vitamines (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les 2 semaines précédant l'administration de l'IP ou plus si le médicament a une longue demi-vie.
24. Utilisation de tout inhibiteur/inducteur oral et topique prescrit ou non prescrit du CYP3A4 (y compris le shampooing).
25. Utilisation de l'hormonothérapie substitutive.
26. Sujets ayant déjà reçu AZD4041.
27. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 3 mois suivant l'administration de la propriété intellectuelle dans cette étude. La période d'exclusion commence 3 mois après la dernière dose ou 1 mois après la dernière visite, selon la période la plus longue. Remarque : les sujets consentants et dépistés, mais non randomisés dans cette étude ou une précédente étude de Phase I, ne sont pas exclus.
28. Implication de tout employé d'AstraZeneca ou du site d'étude ou de leurs proches.
29. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne doit pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, contraintes et exigences.
30. Sujets végétaliens ou ayant des restrictions alimentaires médicales.
31. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur.