Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell'AZD4041 in volontari sani

Criterio di inclusione

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e in questo protocollo di studio clinico.
2. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto, firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
3. I soggetti devono avere un'età ≥18 e inferiore o uguale a 65 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
4. Individui che sono sani come determinato dalla valutazione medica, inclusa la storia medica, l'esame fisico, i test di laboratorio e il monitoraggio cardiaco.
5. Individui che pesano ≥50 kg e che hanno un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2, inclusi.
6. O maschio o femmina.
7. I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al check-in e, al momento del ricovero in unità, non devono essere in allattamento.

8. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili, come confermato allo screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri:

   1. Le donne in post-menopausa devono aver avuto ≥12 mesi di amenorrea spontanea con una concentrazione di ormone follicolo-stimolante (FSH) costantemente ≥40 mIU/mL e devono avere un risultato negativo del test di gravidanza allo screening e al check-in.
   2. Donne chirurgicamente sterili, definite come quelle che hanno subito un'isterectomia, ovariectomia bilaterale (ooforectomia), salpingectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale. Le donne chirurgicamente sterili devono fornire la documentazione della procedura mediante referto operatorio o documentazione medica pertinente, o mediante ecografia, e devono avere un risultato negativo del test di gravidanza allo screening e al check-in.
9. I soggetti di sesso maschile devono essere vasectomizzati.

Criteri di esclusione

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
2. Anamnesi di qualsiasi disturbo psichiatrico significativo secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (American Psychiatric Association 2013) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe essere dannoso per la sicurezza del soggetto o potrebbe compromettere l'interpretazione dei dati dello studio.
3. Soggetti maschi con una storia di oligospermia o azoospermia o qualsiasi altro disturbo del sistema riproduttivo.
4. Soggetti sottoposti a trattamento o valutazione per infertilità.
5. Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
6. Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla somministrazione del prodotto sperimentale.
7. Eventuali anomalie clinicamente importanti rilevate durante le valutazioni di screening nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine secondo il giudizio dello sperimentatore.
8. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana.

9. Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

   1. PA sistolica <90 mmHg o ≥140 mmHg.
   2. PA diastolica <50 mmHg o ≥90 mmHg.
   3. FC <45 o >85 battiti al minuto.
10. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa l'onda ST-T anomala morfologia.
11. Intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'intervallo dell'onda T (QT) corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo.
12. Intervallo ECG misurato dall'inizio dell'onda P all'inizio dell'accorciamento dell'intervallo del complesso QRS (PR[PQ]) <120 ms (PR >110 ms ma <120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare) .
13. Prolungamento dell'intervallo PR(PQ) (>240 ms), secondo persistente o intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.
14. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS al punto J (QRS) > 110 ms. I soggetti con QRS >110 ms ma <115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.
15. Storia nota o sospetta di abuso di droghe secondo il giudizio dell'investigatore.
16. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti.
17. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol definita come un'assunzione settimanale media di >21 unità o un'assunzione giornaliera media di >3 unità per gli uomini o un'assunzione settimanale media di >14 unità o un'assunzione giornaliera media di >2 unità per le donne . Un'unità equivale a mezza pinta (250 ml) di birra, 1 misurino (25 ml) di alcolici o 1 bicchiere (125 ml) di vino. Se a un soggetto viene attualmente diagnosticato abuso o dipendenza da alcol, il soggetto non potrà iscriversi allo studio, a meno che l'abuso/dipendenza da alcol non sia in remissione completa (completa, non parziale), prolungata (> 1 anno).
18. Screening positivo per droghe d'abuso allo screening o all'ammissione all'unità o screening positivo per alcol allo screening all'unità prima della somministrazione dell'IP.
19. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore, o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD4041.
20. Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue >500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.
21. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolato) secondo il giudizio dello sperimentatore.
22. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica, come l'erba di San Giovanni, entro 3 settimane prima della somministrazione di IP.
23. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la somministrazione di IP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
24. Uso di qualsiasi inibitore/induttore orale e topico prescritto o non prescritto del CYP3A4 (compreso lo shampoo).
25. Uso della terapia ormonale sostitutiva.
26. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza AZD4041.
27. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla somministrazione dell'IP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo. Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di Fase I, non sono esclusi.
28. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti.
29. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. durante il periodo di screening) che possono interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o sono considerati improbabili per il rispetto delle procedure dello studio, restrizioni e requisiti.
30. Soggetti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
31. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore.