Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van AZD4041 bij gezonde vrijwilligers te beoordelen

Inclusiecriteria

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming en in dit klinische onderzoeksprotocol.
2. Verschaffing van ondertekend en gedateerd, schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Proefpersonen moeten ≥18 jaar oud zijn en jonger dan of gelijk aan 65 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
4. Individuen die gezond zijn zoals bepaald door medische evaluatie, inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking.
5. Personen die ≥50 kg wegen en een body mass index (BMI) hebben tussen 18,0 en 30,0 kg/m2.
6. Ofwel mannelijk of vrouwelijk.
7. Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij de screening en het inchecken en mogen bij opname op de afdeling geen borstvoeding geven.

8. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet vruchtbaar zijn, zoals bevestigd bij de screening door aan een van de volgende criteria te voldoen:

   1. Postmenopauzale vrouwen moeten ≥12 maanden spontane amenorroe hebben gehad met een follikelstimulerend hormoon (FSH)-concentratie consistent ≥40 mIU/ml en moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij screening en check-in.
   2. Chirurgisch steriele vrouwen, gedefinieerd als vrouwen die een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie), bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn, moeten de procedure documenteren door middel van een operatieverslag of relevante medische dossiers, of door middel van echografie, en moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij de screening en het inchecken.
9. Mannelijke proefpersonen moeten gesteriliseerd worden.

Uitsluitingscriteria

1. Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Geschiedenis van een significante psychiatrische stoornis volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (American Psychiatric Association 2013) die, naar de mening van de onderzoeker, schadelijk kan zijn voor de veiligheid van de proefpersoon of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar kan brengen.
3. Mannelijke proefpersonen met een voorgeschiedenis van oligospermie of azoöspermie of een andere aandoening van het voortplantingssysteem.
4. Proefpersonen die een behandeling of evaluatie ondergaan voor onvruchtbaarheid.
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
6. Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksproduct.
7. Alle klinisch belangrijke afwijkingen die zijn opgemerkt bij de screeningbeoordelingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
8. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus.

9. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Systolische bloeddruk <90 mmHg of ≥140 mmHg.
   2. Diastolische bloeddruk <50 mmHg of ≥90 mmHg.
   3. HR <45 of >85 slagen per minuut.
10. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen ECG die, naar de mening van de onderzoeker, de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren, waaronder abnormale ST-T-golf morfologie.
11. ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van het T-golf (QT)-interval gecorrigeerd voor HR met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >450 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
12. ECG-interval gemeten vanaf het begin van de P-golf tot het begin van het QRS-complex (PR[PQ]) intervalverkorting <120 ms (PR >110 ms maar <120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie) .
13. PR(PQ)-intervalverlenging (>240 ms), aanhoudend of intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie.
14. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het J-punt (QRS) >110 ms. Proefpersonen met QRS >110 ms maar <115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
15. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker.
16. Huidige rokers of degenen die in de afgelopen 3 maanden hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.
17. Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van >3 eenheden voor mannen of een gemiddelde wekelijkse inname van >14 eenheden of een gemiddelde dagelijkse inname van >2 eenheden voor vrouwen . Eén eenheid komt overeen met een halve pint (250 ml) bier, 1 maat (25 ml) sterke drank of 1 glas (125 ml) wijn. Als een proefpersoon op dit moment gediagnosticeerd is met alcoholmisbruik of afhankelijkheid van alcohol, mag de proefpersoon niet deelnemen aan het onderzoek, tenzij het alcoholmisbruik/de afhankelijkheid volledig (volledig, niet gedeeltelijk), aanhoudende (> 1 jaar) remissie is.
18. Positieve screening op drugsmisbruik bij screening of opname op de afdeling of positieve screening op alcohol bij screening op de afdeling voorafgaand aan toediening van IP.
19. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4041.
20. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies >500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
21. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
22. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen, zoals sint-janskruid, binnen 3 weken voorafgaand aan toediening van IP.
23. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder antacida, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan toediening van IP of langer indien het medicijn heeft een lange halfwaardetijd.
24. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven orale en lokale remmers/inductoren van CYP3A4 (inclusief shampoo).
25. Gebruik van hormoonvervangingstherapie.
26. Onderwerpen die eerder AZD4041 hebben ontvangen.
27. Heeft binnen 3 maanden na toediening van IP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is. Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet zijn gerandomiseerd in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.
28. Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca of een studielocatie of hun naaste familieleden.
29. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
30. Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
31. Onderwerpen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.