Účinky nikotinamidu ribosidu na klinický výsledek Covid-19 u starších osob (NR-COVID19)

V současnosti celosvětově narůstá počet pacientů s pozitivním SARS-CoV-2 a zdravotnické systémy se snaží vyrovnat se s masivním tlakem, který tato pandemie vede. Vzhledem k vysoce infekčnímu viru a relativně vysoké úmrtnosti si tato pandemie pravděpodobně vyžádá mnoho tisíc obětí. Zásahy jsou nutně potřeba.

Během prvních zpráv o pandemii se rychle ukázalo, že úmrtnost byla primárně připisována starší populaci. Ve skutečnosti byla úmrtnost mladých dospělých kolem 0,2 %, zatímco starší pacienti s Covid-19 vykazovali úmrtnost ~20 %. Úmrtnost se tedy zvyšuje ~ 100krát při srovnání mladých dospělých se staršími jedinci.

Hlavní událostí ve stárnutí je ztráta centrálního metabolitu nikotinamid adenindinukleotidu (NAD+), který se zdá být důležitý v prozánětlivém prostředí, ke kterému dochází během stárnutí. Nedávná práce naší a jiných skupin zejména naznačuje, že stárnutí může být zmírněno i krátkodobou léčbou prekurzorem NAD+ nikotinamid ribosidem. Nedávno se ukázalo, že nikotinamid ribosid je schopen vrátit stárnoucí tkáně do mladšího stavu i po krátkodobé léčbě. Tento analog vitaminu B3 je přirozeně se vyskytující, snadno se přijímá perorálním podáním a byl testován na lidech s několika vedlejšími účinky. Účelem tohoto cíle je zjistit, zda nikotinamid ribosid může snížit závažnost COVID-19 u pacientů ve věku 70 let nebo starších.

Starší populace je zvláště problematická, protože dlouhodobé používání respirátorů u těchto pacientů je spojeno se značným rizikem úmrtnosti. Zásahy, které je mohou zabránit fulminantnímu respiračnímu selhání, jsou proto kriticky důležité.

1.2 Studovaná léčba: Nikotinamid ribosid Nikotinamid ribosid (NR-E, dodávaný společností Elysium Health) je přirozeně se vyskytující analog vitaminu B3 produkovaný kvasinkami a nalezený v mnoha potravinářských produktech v nízké koncentraci. Mnoho organismů včetně lidí nemůže produkovat nikotinamid ribosid, ale vyvinuly metody, jak jej převést na centrální redox modulátor NAD+.

Účinnost a bezpečnost nikotinamidu ribosidu byla testována v řadě studií jak u zdravých kontrol, tak u pacientů trpících metabolickým onemocněním, což je rizikový faktor nepříznivého výsledku u pacientů s COVID-19. Vzhledem k tomu, že se jedná o přirozenou sloučeninu široce se vyskytující v přírodě, u žádného subjektu se dosud nevyvinuly alergické reakce na molekulu a opakované dávky až 2 g orálně denně prokázaly přijatelný bezpečnostní profil.

U nikotinamidu ribosidu nebyly dosud hlášeny žádné nežádoucí účinky související s léčbou

1.3 Odůvodnění NAD+ se objevuje jako centrální metabolická molekula zapojená do mnoha drah souvisejících s věkem, včetně zánětu a metabolické kontroly. Pozoruhodné je, že 2týdenní léčba nikotinamid ribosidem zvyšuje metabolický výdej, normalizuje svalovou funkci a ruší hypoxické reakce u starých myší. Nedávno bylo prokázáno, že NAD+ pozitivně aktivuje zánětlivou reakci v různých tkáních a může se podílet na polarizaci makrofágů směrem k linii M1 a usnadnit vyřešení zánětu. Dříve se ukázalo, že SARS-CoV-1 se vyhýbá aktivaci imunitní odpovědi a exogenní aktivace makrofágů vede k lepšímu výsledku infekce SARS-CoV-1. Aktivace starších makrofágů prostřednictvím doplňování NAD+ by tedy mohla být účinnou strategií u pacientů s COVID-19. Kromě toho může doplňování NAD+ usnadnit celkovou větší odolnost starších pacientů s ohledem na účinky nikotinamidu ribosidu proti stárnutí, což těmto pacientům umožňuje lépe se vyrovnat s infekcemi.

1.4 Odůvodnění návrhu studie a dávkování Účelem této studie je zjistit, zda suplementace nikotinamid ribosidem může zmírnit závažnost infekcí SARS-CoV-2. Zvolená dávka je 1 g denně podávaná perorálně. To je méně než 2 g, které byly dříve podávány zdravým starším jedincům, avšak tato konkrétní populace pacientů nebyla dříve léčena nikotinamid ribosidem, takže byla zvolena mírně nižší dávka. Kromě toho existují údaje naznačující, že NAD+ reguluje cirkadiánní rytmus, a proto se dávka podává ráno.

Design studie je následující: Starší pacienti (>70 let) s podezřením na COVID-19 v nemocnici v Bispebjergu, kteří nevyžadují kyslíkovou terapii, jsou podrobeni testu na COVID-19. Pacienti budou dotázáni, zda se chtějí této studie zúčastnit. Pokud budou pacienti souhlasit a bude-li test na COVID-19 pozitivní, budou pacienti randomizováni buď k placebu, nebo 1 g nikotinamidu ribosidu denně. Předchozí práce prokázaly účinné zvýšení hladin NAD+ v kombinaci s lepšími fyziologickými výsledky po 2 týdnech léčby v preklinických studiích. Výzkumníci proto budou léčit pacienty celkem 2 týdny s primárním výsledkem studie, kterým je hypoxické respirační selhání definované potřebou kyslíkové terapie. Pacienti budou ambulantně hodnoceni 7. den a po ukončení léčby 14. den. Sledování ambulantně bude probíhat tři měsíce po zápisu. Pokud je pacient během léčebného období přijat do nemocnice, léčba pokračuje celé dva týdny. Pro vyhodnocení výsledků budou necílená metabolomika a NAD-ome měřeny v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) při zařazení, v den 7 a bezprostředně po studii, stejně jako při sledování o tři měsíce později. Změny v epigenetické krajině jsou silným biomarkerem věku a jsou ovlivněny NAD+ a epigenetické hodnocení bude provedeno v PBMC. K identifikaci prediktorů klinického výsledku bude použita analýza dat nové generace strojového učení.