Effetti della nicotinamide riboside sull'esito clinico di Covid-19 negli anziani (NR-COVID19)

Attualmente il numero di pazienti positivi a SARS-CoV-2 sta aumentando in tutto il mondo e i sistemi sanitari stanno tentando di far fronte alla massiccia pressione che questa pandemia provoca. Dato il virus altamente infettivo e la mortalità relativamente alta, questa pandemia provocherà probabilmente molte migliaia di vittime. Gli interventi sono assolutamente necessari.

Durante i primi rapporti sulla pandemia è diventato subito evidente che la mortalità era principalmente attribuita alla popolazione anziana. In effetti, il tasso di mortalità dei giovani adulti era di circa lo 0,2%, mentre i pazienti anziani con Covid-19 mostravano un tasso di mortalità del ~ 20%. Pertanto, i tassi di mortalità aumentano di circa 100 volte quando si confrontano i giovani adulti con gli anziani.

Un evento importante nell'invecchiamento è la perdita del metabolita centrale nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) che sembra essere importante nell'ambiente proinfiammatorio che si verifica durante l'invecchiamento. In particolare, il lavoro recente del nostro e di altri gruppi suggerisce che l'invecchiamento può essere migliorato anche da un trattamento a breve termine del riboside nicotinammide precursore NAD+. Recentemente è stato dimostrato che il riboside di nicotinamide è in grado di riportare i tessuti invecchiati a uno stato più giovane anche dopo un trattamento a breve termine. Questo analogo della vitamina B3 è presente in natura, viene prontamente assorbito attraverso la somministrazione orale ed è stato testato in studi sull'uomo con pochi effetti collaterali. Lo scopo di questo obiettivo è indagare se il riboside di nicotinamide può ridurre la gravità di COVID-19 nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

La popolazione anziana è particolarmente problematica perché l'uso a lungo termine del respiratore per questi pazienti è connesso a un sostanziale rischio di mortalità. Gli interventi che possono salvarli dall'insufficienza respiratoria fulminante sono quindi di fondamentale importanza.

1.2 Trattamento in studio: riboside di nicotinamide Il riboside di nicotinamide (NR-E, fornito da Elysium Health) è un analogo della vitamina B3 presente in natura prodotto dal lievito e presente in più prodotti alimentari a bassa concentrazione. Molti organismi, compresi gli esseri umani, non possono produrre nicotinammide riboside, ma hanno sviluppato metodi per convertirlo nel modulatore redox centrale NAD+.

L'efficacia e la sicurezza della nicotinamide riboside sono state testate in numerosi studi sia su controlli sani che su pazienti affetti da malattie metaboliche, un fattore di rischio per un esito avverso dei pazienti affetti da COVID-19. Poiché si tratta di un composto naturale ampiamente presente in natura, nessun soggetto ha ancora sviluppato risposte allergiche alla molecola e dosi ripetute fino a 2 g per via orale al giorno hanno dimostrato un profilo di sicurezza accettabile.

Finora non sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento per il nicotinamide riboside

1.3 Motivazione Il NAD+ sta emergendo come una molecola metabolica centrale coinvolta in molteplici percorsi legati all'età, tra cui l'infiammazione e il controllo metabolico. In particolare, il trattamento con nicotinamide riboside per 2 settimane aumenta la produzione metabolica, normalizza la funzione muscolare e inverte le risposte ipossiche nei topi anziani. Recentemente, è stato dimostrato che NAD + attiva positivamente la risposta infiammatoria in vari tessuti e può essere coinvolto nella polarizzazione dei macrofagi verso il lignaggio M1 e facilitare la risoluzione dell'infiammazione. In precedenza è stato dimostrato che SARS-CoV-1 elude l'attivazione della risposta immunitaria e l'attivazione esogena dei macrofagi porta a un esito migliore dell'infezione da SARS-CoV-1. Pertanto, l'attivazione dei macrofagi anziani tramite il rifornimento di NAD + potrebbe essere una strategia efficace nei pazienti COVID-19. Inoltre, il rifornimento di NAD + può facilitare una maggiore resilienza complessiva dei pazienti anziani considerando gli effetti anti-invecchiamento del riboside di nicotinamide, consentendo a questi pazienti di affrontare meglio le infezioni.

1.4 Razionale per il disegno dello studio e le dosi Lo scopo di questo studio è indagare se l'integrazione di riboside di nicotinamide può attenuare la gravità delle infezioni da SARS-CoV-2. Il dosaggio scelto è di 1 g al giorno somministrato per via orale. Questo è inferiore a 2 g precedentemente somministrato a soggetti anziani sani, tuttavia, questa particolare popolazione di pazienti non è stata trattata in precedenza con nicotinamide riboside, quindi è stata scelta una dose leggermente inferiore. Inoltre, ci sono dati che suggeriscono che il NAD+ regola il ritmo circadiano e quindi la dose viene somministrata al mattino.

Il disegno dello studio è il seguente: i pazienti anziani (> 70 anni) visitati con sospetto COVID-19 all'ospedale di Bispebjerg che non richiedono ossigenoterapia sono sottoposti a un test COVID-19. Ai pazienti verrà chiesto se desiderano partecipare a questo studio. Se i pazienti sono d'accordo e se il test COVID-19 è positivo, i pazienti verranno randomizzati a placebo o 1 g di nicotinamide riboside al giorno. Il lavoro precedente ha mostrato un aumento efficace dei livelli di NAD+ combinato con migliori risultati fisiologici dopo 2 settimane di trattamento negli studi preclinici. Gli investigatori tratteranno quindi i pazienti per un totale di 2 settimane con un risultato primario dello studio che è l'insufficienza respiratoria ipossica definita dalla necessità di ossigenoterapia. I pazienti saranno valutati in ambulatorio al giorno 7 e al termine del trattamento al giorno 14. Il follow-up in ambulatorio avverrà tre mesi dopo l'arruolamento. Se un paziente viene ricoverato in ospedale durante il periodo di trattamento, il trattamento continua per le due settimane intere. Per valutare i risultati, la metabolomica non mirata e il NAD-ome saranno misurati nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) al momento dell'arruolamento, al giorno 7 e immediatamente dopo lo studio, nonché al follow-up tre mesi dopo. I cambiamenti nel panorama epigenetico sono un forte biomarcatore dell'età ed è influenzato dal NAD+ e la valutazione epigenetica sarà eseguita nelle PBMC. L'analisi dei dati di apprendimento automatico di nuova generazione verrà applicata per identificare i predittori dell'esito clinico.