Nikotiiniamidiribosidin vaikutukset Covid-19:n kliiniseen lopputulokseen vanhuksilla (NR-COVID19)

Tällä hetkellä SARS-CoV-2-positiivisten potilaiden määrä kasvaa maailmanlaajuisesti, ja terveydenhuoltojärjestelmät yrittävät selviytyä pandemian aiheuttamasta valtavasta paineesta. Koska virus on erittäin tarttuva ja kuolleisuus suhteellisen korkea, tämä pandemia johtaa todennäköisesti useisiin tuhansiin uhreihin. Interventioita tarvitaan kipeästi.

Pandemian varhaisten raporttien aikana kävi nopeasti selväksi, että kuolleisuus johtui ensisijaisesti iäkkäästä väestöstä. Nuorten aikuisten kuolleisuus oli todellakin noin 0,2 %, kun taas iäkkäiden Covid-19-potilaiden kuolleisuus oli ~20 %. Siten kuolleisuus lisääntyy noin 100-kertaiseksi, kun verrataan nuoria aikuisia iäkkäisiin henkilöihin.

Merkittävä tapahtuma ikääntymisessä on keskeisen metaboliitin nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+) menetys, joka näyttää olevan tärkeä ikääntymisen aikana esiintyvässä proinflammatorisessa ympäristössä. Erityisesti meidän ja muiden ryhmiemme viimeaikainen työ viittaa siihen, että ikääntymistä voidaan parantaa jopa lyhytaikaisella NAD+-prekursorin nikotiiniamidiribosidin hoidolla. Nikotiiniamidiribosidin on viime aikoina osoitettu pystyvän palauttamaan ikääntyviä kudoksia nuorempaan tilaan jopa lyhytaikaisen hoidon jälkeen. Tämä B3-vitamiinianalogi esiintyy luonnossa, se imeytyy helposti suun kautta ja sitä on testattu ihmiskokeissa vähäisin sivuvaikutuksin. Tämän tavoitteen tarkoituksena on selvittää, voiko nikotiiniamidiribosidi vähentää COVID-19:n vakavuutta 70-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Vanhukset ovat erityisen ongelmallisia, koska pitkäaikaiseen hengityssuojainten käyttöön näillä potilailla liittyy huomattava kuolleisuusriski. Interventiot, jotka voivat estää heidät fulminantilta hengitysvajaukselta, ovat siksi erittäin tärkeitä.

1.2 Tutkimuskäsittely: Nikotiiniamidiribosidi Nikotiiniamidiribosidi (NR-E, toimittaa Elysium Health) on luonnossa esiintyvä B3-vitamiinianalogi, jota hiiva tuottaa ja jota löytyy useista elintarviketuotteista pieninä pitoisuuksina. Monet organismit, mukaan lukien ihmiset, eivät pysty tuottamaan nikotiiniamidiribosidia, mutta ovat kehittäneet menetelmiä tämän muuntamiseksi keskeiseksi redox-modulaattoriksi NAD+.

Nikotiiniamidiribosidin tehoa ja turvallisuutta on testattu useissa tutkimuksissa sekä terveillä kontrolleilla että potilailla, jotka kärsivät aineenvaihduntahäiriöstä, joka on riskitekijä COVID-19-potilaiden haitallisille seurauksille. Koska tämä on luonnollinen yhdiste, jota esiintyy laajasti luonnossa, yhdelläkään koehenkilöllä ei ole vielä kehittynyt allergisia vasteita molekyylille, ja toistuvat annokset, jopa 2 g suun kautta päivässä, ovat osoittaneet hyväksyttävän turvallisuusprofiilin.

Nikotiiniamidiribosidille ei ole toistaiseksi raportoitu hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia

1.3 Perustelut NAD+ on nousemassa keskeiseksi aineenvaihduntamolekyyliksi, joka osallistuu useisiin ikääntymiseen liittyviin reitteihin, mukaan lukien tulehdukseen ja aineenvaihdunnan hallintaan. Erityisesti 2 viikon nikotiiniamidiribosidihoito lisää aineenvaihdunnan tuotantoa, normalisoi lihasten toimintaa ja kääntää hypoksiset vasteet vanhoilla hiirillä. Äskettäin NAD+:n on osoitettu aktivoivan positiivisesti tulehdusvastetta eri kudoksissa ja se voi olla osallisena makrofagien polarisoinnissa kohti M1-linjaa ja helpottaa tulehduksen paranemista. Aikaisemmin osoitettiin, että SARS-CoV-1 välttää immuunivasteen aktivoitumisen ja makrofagien eksogeeninen aktivaatio johtaa parempaan SARS-CoV-1-infektion lopputulokseen. Siten iäkkäiden makrofagien aktivointi NAD+-täydennyksen avulla voisi olla tehokas strategia COVID-19-potilailla. Lisäksi NAD+:n täydentäminen voi helpottaa iäkkäiden potilaiden yleistä parempaa kestävyyttä ottaen huomioon nikotiiniamidiribosidin ikääntymistä estävät vaikutukset, mikä mahdollistaa näiden potilaiden paremman selviytymisen infektioista.

1.4 Tutkimuksen suunnittelun ja annosten perustelut Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, voiko nikotiiniamidiribosidin lisäys heikentää SARS-CoV-2-infektioiden vakavuutta. Valittu annos on 1 g päivässä annettuna suun kautta. Tämä on pienempi kuin 2 g, joka on aiemmin annettu terveille iäkkäille henkilöille, mutta tätä tiettyä potilaspopulaatiota ei ole aiemmin hoidettu nikotiiniamidiribosidilla, joten valittiin hieman pienempi annos. Lisäksi on olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että NAD+ säätelee vuorokausirytmiä ja siksi annos annetaan aamulla.

Tutkimussuunnitelma on seuraava: Iäkkäät potilaat (>70-vuotiaat), joilla on epäilty COVID-19 Bispebjergin sairaalassa ja jotka eivät tarvitse happihoitoa, testataan COVID-19-testillä. Potilailta kysytään, haluavatko he osallistua tähän tutkimukseen. Jos potilaat ovat samaa mieltä ja jos COVID-19-testi on positiivinen, potilaat satunnaistetaan saamaan joko lumelääkettä tai 1 g nikotiiniamidiribosidia päivittäin. Aiemmat työt ovat osoittaneet tehokkaan nousun NAD+-tasoissa yhdistettynä parempiin fysiologisiin tuloksiin 2 viikon hoidon jälkeen prekliinisissä kokeissa. Siksi tutkijat hoitavat potilaita yhteensä 2 viikkoa, ja tutkimuksen pääasiallinen tulos on hypoksinen hengitysvajaus, joka määritellään happihoidon tarpeessa. Potilaat arvioidaan ambulatoriossa päivänä 7 ja hoidon päätyttyä päivänä 14. Seuranta ambulatoriossa tapahtuu kolmen kuukauden kuluttua ilmoittautumisesta. Jos potilas joutuu sairaalaan hoitojakson aikana, hoitoa jatketaan kaksi viikkoa. Tulosten arvioimiseksi kohdentamaton metabolomiikka ja NAD-ome mitataan perifeerisen veren mononukleoiduista soluista (PBMC) rekisteröinnin yhteydessä, päivänä 7 ja välittömästi tutkimuksen jälkeen sekä seurannassa kolmen kuukauden kuluttua. Muutokset epigeneettisessä maisemassa on vahva iän biomarkkeri ja NAD+ vaikuttaa niihin, ja epigeneettinen arviointi suoritetaan PBMC:issä. Seuraavan sukupolven koneoppimisdataanalyysiä sovelletaan kliinisen lopputuloksen ennustajien tunnistamiseen.