Anti-CD19 chimerní antigenní receptorové T buňky pro léčbu relapsu nebo refrakterního non-Hodgkinova lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít diagnózu relabujícího nebo refrakterního B-buněčného NHL:

   • DLBCL, plášťová buňka, folikulární lymfom, lymfoplasmacytický lymfom, malý lymfocytární lymfom, primární mediastinální B-buněčný lymfom, Burkittův lymfom, transformovaný lymfom.

     • Subjekty s malým lymfocytárním lymfomem (SLL) musely progredovat po alespoň 2 předchozích terapiích a předchozí léčbě ibrutinibem i venetoklaxem nebo jejich nesnášenlivostí.
     • Subjekty s DLBCL, primárním lymfomem B-buněk mediastina, Burkittovým lymfomem a transformovaným lymfomem musely relabovat nebo nereagovat na >= 2 předchozí linie multiagentní chemoimunoterapie s předchozí expozicí jak anti-CD20 protilátkové látce, tak antracyklinu.
     • Jedinci s indolentními lymfomy (folikulární lymfom a lymfoplazmocytární lymfom) musí mít relaps po nebo být refrakterní na >= 2 předchozí řady multiagentní chemoimunoterapie včetně předchozí expozice rituximabu a alespoň 2 dalším chemoterapeutickým činidlům.
     • U subjektů s lymfomem z plášťových buněk mohou předchozí linie terapie zahrnovat multiagentní chemoterapii včetně alkylační látky nebo antracyklinové terapie a terapie anti CD20 protilátkami a terapie inhibitorem Brutonovy tyrosinkinázy (BTK).
   • Pozitronová emisní tomografie (PET) - pozitivní onemocnění podle "Doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu: Luganská klasifikace"

   • Alespoň jedno z následujících:

     • Primárně refrakterní nebo časný relaps (první remise < 12 měsíců) a není způsobilý pro transplantaci kmenových buněk
     • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie
   • Žádné významné onemocnění cirkulace, definované jako zvýšený celkový počet lymfocytů nad ULN v důsledku přítomnosti maligních buněk.
2. CD19 pozitivní buď imunohistochemickou analýzou nebo analýzou průtokovou cytometrií na jakékoli biopsii. Pokud byla podána předchozí léčba anti-CD19, musí být pozitivita CD19 znovu zjištěna na poslední biopsii.
3. Věk >=18 let v době udělení souhlasu
4. Absolutní počet lymfocytů > 100/ (mikrolitr)
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

6. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

   • Adekvátní funkce kostní dřeně pro aferézu a lymfodepleční chemoterapii

     • Hemoglobin (Hgb) >8 gramů na decilitr (gm/dl) (transfuze povoleny)
     • Krevní destičky >50 000/mikrolitr (ul) (transfuze povoleny)
     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 500/ul
   • Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN) a celkový bilirubin < 1,5 mg/dl x ústavní ULN, s výjimkou Gilbertova syndromu
   • Sérový kreatinin < 2 x institucionální ULN
   • Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 %, jak bylo hodnoceno echokardiogramem nebo vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 3 měsíců od screeningu. Opakované testování může být provedeno podle uvážení zkoušejícího.
7. Adekvátní cévní přístup pro výkon leukaferézy (buď periferní linie nebo chirurgicky umístěná linie).
8. Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči A souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu 1 roku po poslední dávce antiCD19 CAR-T buněk
9. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepční metody
10. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

1. Autologní transplantace do 6 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk
2. Příjemce předchozí terapie CAR-T buňkami zaměřené na CD19 mimo tento protokol
3. Aktivní jiná malignita, jiná než nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře nebo prsu).
4. HIV séropozitivita
5. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.)
6. Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, plicních abnormalit nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii. POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
8. Pacienti s anamnézou klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba.
9. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s nutností imunosupresivní medikace do 6 měsíců.
10. Tělesná hmotnost <40 kilogramů (kg)

Způsobilost pro infuzi zkoumaného produktu:

Subjekty podstoupí hodnocení vhodnosti v den 1 před infuzí anti-CD19 CAR-T buněčného produktu. Toto kritérium způsobilosti bude zahrnovat kritéria pro zařazení a vyloučení požadovaná pro zápis s následujícími výjimkami a dodatky:

1. Žádné významné laboratorní abnormality. Abnormality laboratorních výsledků, které hlavní zkoušející nepovažuje za klinicky významné A nejsou výsledkem prokázané aktivní infekce nebo aktivního stavu centrálního nervového systému.
2. Stav výkonu ECOG < 2
3. Žádné známky nekontrolovaného interkurentního onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, zánětlivé reakce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, plicních abnormalit nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací.
4. Žádné nové neurologické příznaky naznačující aktivní stav centrálního nervového systému nebo nekontrolované postižení CNS lymfomem.
5. Žádné použití kortikosteroidů během 7 dnů před infuzí (s výjimkou látek používaných k prevenci zvracení během lymfodepletivní chemoterapie).