Chimäre Anti-CD19-Antigenrezeptor-T-Zellen zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine Diagnose von rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-NHL haben:

   • DLBCL, Mantelzellen, follikuläres Lymphom, lymphoplasmatisches Lymphom, kleines lymphozytisches Lymphom, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, Burkitt-Lymphom, transformiertes Lymphom.

     • Patienten mit kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL) müssen nach mindestens 2 vorangegangenen Therapien und vorangegangener Behandlung mit Ibrutinib und Venetoclax oder einer Unverträglichkeit davon fortgeschritten sein.
     • Patienten mit DLBCL, primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom, Burkitt-Lymphom und transformiertem Lymphom müssen einen Rückfall erlitten haben oder auf >= 2 vorherige Linien einer Chemoimmuntherapie mit mehreren Wirkstoffen nicht angesprochen haben, mit vorheriger Exposition gegenüber sowohl einem Anti-CD20-Antikörpermittel als auch einem Anthracyclin.
     • Patienten mit indolenten Lymphomen (follikuläres Lymphom und lymphoplasmatisches Lymphom) müssen nach >= 2 früheren Linien einer Chemoimmuntherapie mit mehreren Wirkstoffen, einschließlich vorheriger Exposition gegenüber Rituximab und mindestens 2 anderen Chemotherapeutika, einen Rückfall erlitten haben oder darauf refraktär gewesen sein.
     • Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom können frühere Therapielinien eine Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen, einschließlich Alkylierungsmittel oder Anthrazyklin, und eine Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern und eine Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor-Therapie umfassen.
   • Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-positive Erkrankung gemäß „Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification“

   • Mindestens eines der folgenden:

     • Primär refraktärer oder früher Rückfall (erste Remission < 12 Monate) und nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet
     • Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie
   • Keine signifikante Kreislauferkrankung, definiert als eine erhöhte Gesamtlymphozytenzahl über der ULN aufgrund des Vorhandenseins bösartiger Zellen.
2. CD19-positiv entweder durch immunhistochemische oder durchflusszytometrische Analyse bei jeder Biopsie. Wenn eine vorherige Anti-CD19-Therapie verabreicht wurde, muss die CD19-Positivität bei der letzten Biopsie wiederhergestellt werden.
3. Alter >=18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung
4. Absolute Lymphozytenzahl > 100/ (Mikroliter)
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

6. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

   • Angemessene Knochenmarkfunktion für Apherese und lymphodepletierende Chemotherapie

     • Hämoglobin (Hgb) >8 Gramm pro Deziliter (gm/dl) (Transfusionen erlaubt)
     • Blutplättchen >50.000/Mikroliter (µL) (Transfusionen erlaubt)
     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 500/µL
   • Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl x institutionelle ULN, außer bei Gilbert-Syndrom
   • Serumkreatinin < 2 x ULN der Institution
   • Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening. Wiederholungstests können nach Ermessen des Ermittlers durchgeführt werden.
7. Adäquater Gefäßzugang für das Leukaphereseverfahren (entweder peripherer Zugang oder chirurgisch gelegter Zugang).
8. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben UND sich bereit erklären, für 1 Jahr nach der letzten Dosis von Anti-CD19-CAR-T-Zellen hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
9. Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen der Anwendung einer wirksamen Barriere-Verhütungsmethode zustimmen
10. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen nach geplanter CAR-T-Zellinfusion
2. Empfänger einer früheren CAR-T-Zelltherapie, die auf CD19 außerhalb dieses Protokolls abzielt
3. Aktive andere Malignität, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase oder Brust).
4. HIV-Seropositivität
5. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.)
6. Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen in Verbindung gebracht werden kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
8. Patienten mit klinisch relevanten Pathologien des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte wie Epilepsie, Anfallsleiden, Parese, Aphasie, unkontrollierte zerebrovaskuläre Erkrankung, schwere Hirnverletzungen, Demenz und Parkinson-Krankheit.
9. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) mit Notwendigkeit einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 6 Monaten.
10. Körpergewicht <40 Kilogramm (kg)

Berechtigung zur Infusion des Prüfpräparats:

Die Probanden werden am Tag 1 vor der Infusion des Anti-CD19-CAR-T-Zellprodukts einer Bewertung der Eignung unterzogen. Dieses Zulassungskriterium umfasst die für die Einschreibung erforderlichen Einschluss- und Ausschlusskriterien mit den folgenden Ausnahmen und Ergänzungen:

1. Keine signifikanten Laboranomalien. Anomalien der Laborergebnisse, die vom leitenden Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet werden UND nicht das Ergebnis einer nachgewiesenen aktiven Infektion oder einer aktiven Erkrankung des zentralen Nervensystems sind.
2. ECOG-Leistungsstatus < 2
3. Kein Hinweis auf eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, Entzündungsreaktion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen.
4. Keine neuen neurologischen Symptome, die auf eine aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems oder eine unkontrollierte ZNS-Beteiligung durch ein Lymphom hindeuten.
5. Keine Anwendung von Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der Infusion (mit Ausnahme von Mitteln zur Vorbeugung von Erbrechen während einer lymphodepletiven Chemotherapie).